指南速递 | 2020+RCOG指南：妊娠滋养细胞疾病的管理 （上）

这是本指南的第四版。第三版于2010年以相同的标题出版。第二出版于2004年，名为《妊娠滋养细胞肿瘤的管理》，取代了1999年4月发布的《妊娠滋养细胞疾病的管理》。

葡萄胎，如何呈现给临床医生？

临床医生应注意葡萄胎妊娠的症状和体征。最常见的表现是阴道不规则出血，妊娠试验阳性和超声检查证据。

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少见的葡萄胎妊娠表现包括呕吐，子宫过度增大，甲状腺功能亢进，早发先兆子痫和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀。[新2020]

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女性很少出现由于疾病转移至肺或大脑引起的咯血或癫痫发作。[新2020] 

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葡萄胎如何诊断？

葡萄胎的明确诊断是通过组织学检查。

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葡萄胎的处理

葡萄胎治疗的最佳方法是什么？

吸刮术是去除完全性葡萄胎的首选治疗方法。

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在超声引导下行清宫和刮宫术，可最大程度地减少子宫穿孔的机会，并确保去除尽可能多的组织。

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吸刮术是去除部分性葡萄胎的一种选择方法，除非过大胎儿的阻碍吸刮术的使用时，需进行医疗刮宫（大钳刮）。

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建议葡萄胎去除后进行抗D预防。

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在手术治疗前进行宫颈预处理是否安全？

即将进行刮宫前行宫颈预处理是安全的。

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手术清除期间可以使用催产素输注吗？

阴道多量出血可能与葡萄胎的手术治疗有关，建议由有经验的临床医生进行。

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不建议在刮宫结束前使用催产素输注。

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如果妇女在刮宫前或刮宫过程中出现严重的出血，应尽快进行手术清除，催产素输注的使用需要权衡组织栓塞的风险。

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在什么情况下行二次清宫，何时进行？

对于正在经历严重或持续性阴道出血而导致急性血液动力学损害的妇女，尤其是超声检查提示妊娠组织残留的情况下，紧急外科手术治疗是必要的。[新2020]

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除紧急情况之外，同一次妊娠中在行二次手术治疗之前，应咨询相关的GTD转诊中心。

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GTN的最佳治疗方法是什么？

患有GTN的女性可行单药或多药化疗。

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在治疗中心进行评估后，所使用的治疗方法基于GTN的FIGO 2000评分系统。[新2020] 

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PSTT和ETT现在被认为是GTN的特殊类型。由于它们对化疗的敏感性较低，因此可以进行手术治疗。

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完全性或部分性葡萄胎妊娠后间隔多久尝试再次怀孕？对葡萄胎后再次成功妊娠的妇女的监测是什么？随后的妊娠结局如何？

建议女性在随访完成之前不要怀孕。

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作为预防措施，建议接受化疗的妇女在治疗完成后的一年内不要怀孕。

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前次葡萄胎妊娠且未接受GTN治疗的妇女，再次怀孕后无需送检hCG样本。未显示葡萄胎之后的任一正常妊娠的胎盘组织的组织学检查。[新2020]

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接受GTN治疗女性的长期结局是什么？

接受GTN治疗女性的前景非常好，总治愈率接近100％。[新2020]

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GTN进行使用单独甲氨蝶呤或多药化疗后，约80％的妇女再次妊娠。[新2020] 

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接受联合制剂化疗的妇女增加更年期提前的风险。应警告妇女，尤其是接近40岁的妇女，特别是在接受大剂量化学疗法治疗时，可能会对生育产生潜在影响。

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GTD治疗后的安全避孕方法是什么？何时开始使用？

重要的是，建议葡萄胎妊娠的妇女在完成hCG随访之前不要怀孕。[新2020]

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葡萄胎妊娠后避孕的建议可在性和生殖健康学院（FSRH）指南中关于怀孕后避孕概述中找到。[新2020] 

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对于葡萄胎妊娠后接受辅助生殖治疗的妇女，使用外源性雌激素和其他生育药物是否安全？

一旦hCG水平恢复正常，就可以使用外源性雌激素和其他生育药。[新2020] 

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激素替代疗法对GTD治疗后女性使用安全吗？

hCG水平恢复正常后，可使用激素替代疗法。

1.定义

妊娠滋养细胞疾病（GTD）是一组疾病，其范围包括属于良性癌前病变的完全性和部分性葡萄胎，以及属于恶性病变的侵蚀性葡萄胎，绒毛膜癌和极少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。非典型胎盘部位结节（PSNs）的恶性程度尚不清楚。

如果有任何证据表明初次治疗后GTD持续存在，最常见的表现是人绒毛膜促性腺激素（hCG）的持续升高，将这种情况称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。GTN的诊断不需要组织学确诊。而完全性葡萄胎，部分性葡萄胎，非典型PSN和PSTT / ETT则需要组织学的确诊。

2.目的和范围

本指南的目的是描述GTD和GTN的临床表现，诊断，管理，治疗和随访。它还提供有关再次妊娠结局和避孕方法的建议。

3.简介和背景流行病学

根据遗传和组织病理学特征，葡萄胎可分为完全性和部分性。完全性葡萄胎起源于二倍体和雄激素，没有胎儿组织的迹象。由于“空”卵子受精后单个精子复制，通常会发生完全性葡萄胎（75-80％）。当“空”卵子由两个精子受精后，也可能会产生一些完全性葡萄胎（20–25％）。部分性葡萄胎通常起源于三倍体（90％），具有两组父性单倍体染色体和一组母体单倍体染色体。在几乎所有卵子的分散受精都会发生部分性葡萄胎。有时葡萄胎妊娠代表四倍体或镶嵌概念。在部分性葡萄胎中，通常有胎儿或胎儿红细胞的证据。并非所有三倍体或四倍体妊娠都是部分性葡萄胎。对于部分性葡萄胎的诊断，必须有滋养细胞增生的组织病理学证据。

GTD（葡萄胎，浸润性葡萄胎，绒毛膜癌，PSTT）在英国很少见，在714例活产中的有1次。有证据表明英国的GTD发生率存在种族差异，亚洲女性的发病率高于非亚洲女性（分别为387：1和752：1）^[1]。GTD的发生与受孕年龄有关，在极端年龄中较高（年龄小于15岁的妇女，每500例孕妇中有1例；年龄大于50岁的妇女，每8例孕妇中有1例）^[2,3]。但是，由于报告方面的问题，特别是在部分性葡萄胎方面，这些数字可能不足以表示疾病的真实发生率。GTN可能发生在葡萄胎、非葡萄胎妊娠或活产后。活产后的发病率估计为5万分之一。产科医生和妇科医生平均每2年处理一个新增病例。

在英国，有一个有效的注册和治疗方案。该方案的治愈率为98–100％，并且GTN的化疗率，部分性葡萄胎为0.5–1.0％，完全性葡萄胎为13–16％^[2,4–6]。临床医生应意识到，通过GTD中心进行持续管理，GTN和GTD患者的结局会更好。在GTD中心注册是患病妇女的最低护理标准。

4.鉴定和评估证据

该准则是依据RCOGGreen-top准则的标准方法制定的。科克伦图书馆（包括系统评价的Cochrane系统评价，效果评价摘要数据库[DARE]和Cochrane对照试验中心登记册[CENTRAL]），EMBASE，MEDLINE和Trip检索了相关论文。搜索包括2008年1月至2019年6月之间发布的所有相关文章。使用相关的医学主题词（MeSH）术语（包括所有副标题和同义词）搜索数据库，并将其与关键字搜索结合在一起。搜索词包括“滋养细胞肿瘤”，“滋养细胞疾病”，“滋养细胞肿瘤”，“葡萄胎”和“葡萄胎妊娠”。

5.葡萄胎如何呈现给临床医生？

临床医生应注意葡萄胎妊娠的症状和体征。最常见的表现是阴道不规则出血，妊娠试验阳性和超声检查结果。 

C

葡萄胎少见的临床表现包括呕吐，子宫过度增大，甲状腺功能亢进，早发先兆子痫和由于卵巢黄素化囊肿引起的腹胀。

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女性很少由于转移性疾病影响肺或脑而出现咯血或癫痫发作。

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阴道流血仍然是葡萄胎妊娠的最常见症状，约占60％。尽管从1996年到2006年，妊娠期孕周有所减少（从11周减少到10周），但这种症状并未改变。超声表现异常是唯一表现形式的女性比例，在同一时期从1％增加到12％^[7]。

证据等级2+

在妊娠早期使用超声检查可早期诊断出葡萄胎。Soto-Wright等人^[8]证实了诊断时的平均妊娠孕周的降低，从1965年至1975年的16周降低到1988年至1993年的12=周。在1994年至2013年之间，诊断时的孕周进一步降低至9周^[9]。经组织学证实的大多数葡萄胎妊娠与超声诊断延迟流产或早期妊娠有关^[10]。在一项研究中，葡萄胎妊娠清宫前的诊断随着孕周的增加而增加，在孕14周之前准确率35–40％，在孕14周之后增加到60％^[11]。进一步的研究表明，在怀疑流产的女性中，超声检查可以正确识别出56％的葡萄胎妊娠^[12]。手术清除后常规检查妊娠组织，清宫前未诊断的葡萄胎妊娠和非典型PSN的发生率是2.7％^[13]。 

证据等级2+

完全性葡萄胎的超声特征包括妊娠5至7周之间的息肉样肿块和妊娠8周后绒毛组织的囊性外观变厚而没有可识别的妊娠囊^[14,15]。部分性葡萄胎与胎盘增大或蜕膜内的囊性变化有关，或与空囊或延迟流产有关。使用这些标准，完全性葡萄胎的诊断灵敏度为95％，部分性葡萄胎为20％。完全性（40％）和部分性（22％）葡萄胎的阳性预测值均较低^[16]。对部分性和完全性葡萄胎的超声特征进行审查发现，部分性葡萄胎的超声诊断更加微妙，报告发现了多个软标志物，包括胎盘中的囊性间隙，胎囊横向与前后径之比大于1：1.5。这些特征可能有助于部分性葡萄胎的诊断^[17,18]。使用这些额外的标准，在葡萄胎清除之前，部分性葡萄胎的确诊率是41.4％，而对完全性葡萄胎确诊率则是86.4％^[18]。一项针对早孕病房妇女的研究报告指出，超声可以正确识别出88.2％的完全性葡萄胎和56％的部分性葡萄胎^[19]。

证据等级2+

血hCG的水平在葡萄胎妊娠的诊断中具有诊断价值：一项51例疑似葡萄胎妊娠的小型病例研究显示，完全性和部分性葡萄胎的hCG水平均显著升高^[12]。

证据等级2+

女性很少由于转移性疾病影响肺或脑而出现咯血或癫痫发作。罕见的临床表现包括甲亢，早发先兆子痫或因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀^[20]。妇女极少出现由于转移性疾病引起的咯血，急性呼吸衰竭或神经系统症状，例如癫痫发作^[21]。 

证据等级4

6.葡萄胎如何诊断？

葡萄胎的明确诊断是通过组织学检查

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完全性葡萄胎的病理特征包括：胎儿组织缺失；绒毛广泛的水肿和过量的滋养细胞增殖。部分性葡萄胎的病理特征包括：胎儿组织的存在；绒毛水肿和一些过量的滋养细胞增殖。p57的倍性状态和免疫组化染色，一个父系印记的基因，可能有助于区分部分性和完全性葡萄胎^[22,23]。

证据等级2+

7. 葡萄胎的处置

7.1 葡萄胎处置的最佳方法是什么？

吸刮术是完全性葡萄胎的首选治疗方法。

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在超声引导下清宫和刮宫过程中，可最大程度地减少穿孔的机会，并确保去除尽可能多的组织。

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吸刮术是去除部分性葡萄胎的一种选择方法，除非过大的胎儿阻碍吸刮术使用时，然后需进行大钳刮。

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建议在葡萄胎清除后进行抗D预防。

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完全性葡萄胎无胎儿部分，因此，不管子宫大小如何，负压吸引术是子宫病灶清除的首选方法。无论使用何种试剂，完全性葡萄胎清除的药物方法都应尽可能避免使用^[24]。在对4247名GTD妇女的研究中发现，与手术治疗相比，使用药物治疗时发生GTN和需要化疗的风险高达16倍^[25]。此外，在临床经验的支持下，对于强效催产药的常规使用存在理论上的担忧,因为其通过静脉系统有可能导致栓塞和滋养细胞组织的播散，导致成人呼吸窘迫综合征，表现类似于羊水栓塞^[26]。

对于双胞妊娠，如果正常妊娠与葡萄胎妊娠同时发生，并且该妇女决定终止妊娠（或者并存双胞胎死亡），如胎儿部位的大小阻碍了吸刮术的使用，则可以进行药物清除。

证据等级2+

使用药物治疗增加不完全清除的可能性。这种风险增加了对GTN的治疗需求，完全性葡萄胎为13–16％，部分性葡萄胎为0.5–1.0％^[2-4]。

证据等级2+

文献综述没有发现公开的证据来指出GTN清宫时使用超声波的情况。然而，有共识认为，这可能是首选的手术治疗选择^[27]。

在葡萄胎妊娠未明确诊断前接受过药物或外科手术流产的妇女，发生危及生命的GTN并发症的风险增加，需要更多的手术干预和化学疗法^[28]。  

证据等级3

绒毛膜组织的绒毛血管形成不良和缺乏D抗原，意味着完全性葡萄胎不需要抗D预防^[29]。但是，对于部分性葡萄胎则是必需的。完全性葡萄胎的诊断可能不会在清除后的一段时间内做出，这可能会延迟抗D的给药。如果完全性葡萄胎无法在72小时内确诊，则出于实际原因可以进行抗D预防。

证据等级4

7.2  在手术清除之前准备子宫颈是否安全？

在刮宫前立即准备子宫颈是安全的。

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在刮宫之前，先用物理扩张剂或前列腺素使子宫颈成熟不会增加患GTN的风险。在对219例患者进行的病例对照研究，没有证据表明在刮宫之前促子宫颈的成熟与需要化疗的较高风险有关^[30]。

证据等级2+

7.3  手术清除期间可以使用催产素输注吗？

阴道多量出血可能与葡萄胎妊娠的手术治疗有关，建议由有经验的临床医生进行。

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不建议在刮宫结束前使用催产素输注。

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如果妇女在刮宫前或刮宫过程中出现严重的出血，应尽快进行手术清除，催产素输注的使用需要权衡组织栓塞的风险。

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阴道多量出血可能与葡萄胎妊娠的手术治疗有关。常规使用催产素（包括麦角新碱和米索前列醇）在存在理论上的担忧，因为它有可能通过静脉系统造成栓塞和滋养层组织的扩散^[26]。这发生在正常妊娠中，尤其是当子宫活动增加，例如胎盘早剥时。子宫肌层的收缩可能迫使组织进入胎盘着床部位的静脉系统。这种组织的扩散可能导致患者的病情恶化，肺栓塞和转移性疾病。如果发生致命性出血或持续出血时，可使用催产素输注。

证据等级4

7.4 在什么情况下行二次清宫，何时进行？

对于正在经历严重或持续性阴道出血而导致急性血液动力学损害的妇女，尤其是超声检查提示妊娠组织残留的情况下，紧急外科手术治疗是必要的。

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除紧急情况之外，同一次妊娠中在行二次手术治疗之前，应咨询相关的GTD转诊中心。

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阴道持续大量出血且在超声检查中发现妊娠组织残留的女性可能需要再次手术。该情况适用于怀疑GTD而接受手术清除的妇女。在急性血流动力学损害的情况下，加快手术管理是当务之急，延误可能是有害的。对于希望保持生育能力的女性，应考虑进行球囊填塞和子宫动脉栓塞，以减少子宫切除术的风险。栓塞术并不总是能止血，但可以控制失血量。阴道压迫可以减轻阴道转移性疾病引起的出血。

证据等级4

几个案例系列发现，在某些情况下当hCG低于5000U/L时可能有二次清除的作用^[31–34]。有关二次手术清除GTN的前瞻性II期临床试验显示，40％的妇女因二次手术清除而降低了并发症的发生率，因此避免了化疗。在首次治疗失败的34例病例中，有3例与初次诊断（葡萄胎）相比，第二次清除的组织学发现（PSTT）显著不同^[34]。

证据等级3

8.妊娠组织的组织学检查对GTD的诊断

8.1是否对所有流产的妊娠组织进行组织学检查？

如果在妊娠的任何阶段均未发现胎儿部分，建议对所有药物或手术方法流产排出的组织进行组织学评估，以排除滋养细胞性肿瘤。

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建议接受流产处理的妇女在流产后3周进行尿液妊娠试验。

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由于在流产时可能难以识别GTD，因此建议：

药物或手术治疗中获得流产物都需进行病理检查或者如果未将任何组织送病理检查，则应在流产后3周进行妊娠试验。如果仍然是阳性，则应跟踪血HCG水平以确保其水平的下降；如未下降，则需行超声检查以寻找更多的妊娠组织。在这种情况下获得的所有组织均应送病理检查。清除前未被识别的GTD发生率为2.7％^[13]。

证据等级2+

8.2 流产后是否应将妊娠组织送检？

如果在手术流产时或事先超声检查已识别出胎儿部分，则在治疗性流产后无需常规对妊娠组织进行组织学检查。

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应建议药物流产的妇女在手术后3周进行尿液妊娠试验。

Seckl等人^[28]回顾了在治疗性流产后发生GTN的风险，估计比率为每20 000人中有1人。但是，在流产时未能及时诊断出GTD将会造成不良后果，乃至危及生命的并发症，包括子宫切除术在内的外科手术和多药化疗的风险显着增加。

证据等级3

9. 在可能的妊娠事件后，应如何处理hCG升高的女性？

对于所有hCG持续升高的女性，在除外异位妊娠之后或连续两次接受甲氨蝶呤治疗而妊娠部位不明确者，应转诊至GTD中心。

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GTN可能发生在任何妊娠事件后，未能治疗的GTN可能是致命的。与治疗部位不明的孕妇相比，GTN需要更强的化疗。很少有女性会出现家族性升高的hCG，其hCG水平在10 IU / l至200 IU / l之间。这些妇女有月经周期而且可以怀孕^[35,36]。低水平的hCG升高也与恶性女性生殖细胞肿瘤以及包括膀胱癌，乳腺癌，肺癌，胃癌和结肠直肠癌在内的任何上皮癌有关^[37]。低水平的hCG升高也可能是由于垂体hCG的存在或人类抗小鼠抗体的存在^[38]。

证据等级4

hCG糖蛋白可以多种形式存在于血清和尿液中，包括完整的hCG，游离的hCGb亚基，缺口的hCG和hCG b-core片段。葡萄胎和GTN可以产生所有这些hCG形式。大多数常规实验室使用的hCG测定不能测量所有hCG变异体。英国的三个GTD中心使用专门的内部hCG测定法来检测所有形式的hCG^[39]。