8 问搞定 GnRHa 在 CPP 中的规范化应用

  • 发布时间:2021-01-22
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  • 作者:儿科时间 2021-01-22
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长效促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是中枢性性早熟(CPP)的标准治疗用药1,2,3。GnRHa 通过与垂体前叶 GnRH 受体(GnRHR)相结合,使垂体靶细胞相应受体发生下调,抑制垂体-性腺轴,使性激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟3,4


目前临床上可用的 GnRHa 有亮丙瑞林等,其药效是天然 GnRH 的 15~200 倍,在剂型方面,国内以 3.75 mg 醋酸亮丙瑞林制剂最为常用 4


儿科诊疗需要结合患者具体情况进行个体化选择,随着 11.25 mg 的 3 月剂型醋酸亮丙瑞林的获批上市,医患有了更多的选择。但个体化诊疗的基础是对规范化诊疗了然于胸,如何熟练掌握 GnRHa 在 CPP 中的规范化应用,以下灵魂 8 问或许可以给你答案。


Q1

CPP 的治疗目标是什么?

○ 抑制 / 延缓性发育,阻止女童月经来潮,第二性征逐渐消退,性激素恢复至青春期前水平 5

○ 抑制骨骼的成熟速度,改善成人最终身高 1,5,6

○ 避免患儿出现心理行为问题 5

Q2

GnRHa 的治疗指征是什么?

并非所有 CPP 患儿均需要 GnRHa 治疗 4,满足以下条件的孩子可考虑予以 GnRHa 5


○ 骨龄大于年龄 2 岁或以上,但骨龄  ≤ 11.5 岁;

○ 预测成年身高:女孩 < 150 cm,或以骨龄判断的身高 SD <-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断);

○ 发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长 >1。

Q3

什么时候开始治疗?

部分指南推荐,CPP 女孩 6 岁之前使用 GnRHa 可获得身高最佳获益 1,4,6,6~8 岁的女孩可从治疗中部分获益,≥ 8 岁的女孩在身高方面没有发现获益 6


建议所有进行性 CPP 和成人身高潜能受损的男孩接受治疗 1


注意:有长期随访至终身高的研究发现终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性 4,对于那些年龄在 6 岁或以上的女孩,开始治疗的决定取决于每个病例的具体情况 1

Q4

具体用药方案是什么?

关于 GnRHa 的用药剂量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准 4


一份由多个全球性儿科内分泌学会所指定的成员编写的 GnRHa 在儿童中的应用更新中表明,醋酸亮丙瑞林不再推荐以重量为基础的给药方式 3,而我国的指南共识仍推荐按公斤体重给药 4,5

首剂 3.75 mg,其后每 4 周注射 1 次,剂量为 80~100 μg/(kg·4 周),或采用通常剂量 3.75 mg;

体重 ≥ 30 kg 者,GnRHa 每 4 周肌注 3.75 mg;

已有初潮者,首剂后 2 周宜强化 1 次;

维持剂量个体化,可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整,如经以上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳,可酌情缩短注射时间或增量,但必须谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。

Q5

用药期间如何进行随访?

随访频率:每 3 个月 2,5

随访指标:

① 每 3 个月:Tanner 分期、生长速度、身高 2,5

② 每 6 个月:骨龄,激素水平(任意或激发后,以评估性腺轴抑制情况)2,4


注意:GnRHa 剂量过大时会抑制生长,如生长速度每年 < 4 cm,应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量,年龄 < 6 岁剂量可减半 5

Q6

如何评估治疗效果?

治疗有效 4,5

○ 生长速率正常或下降

○ 乳腺组织回缩或未继续增大

○ 骨龄进展延缓

○ HPGA 处于抑制状态

治疗失败 2,3

○ 乳房或睾丸持续发育

○ 在 GnRHa 的「点火效应」之后,仍有阴道出血

○ 缺乏生长减速

○ 骨龄快速进展

○ 经 GnRHa 激发试验,LH 浓度最低值 > 4 IU/L

当治疗失败时,应评估 GnRHa 给药的依从性和时机,再次确认性早熟的病因,如有必要,可酌情增加 GnRHa 的剂量,或减少给药间隔 3

Q7

GnRHa 的治疗需持续多久?

一些研究已经报道了治疗时间和成人身高(AH)之间的直接关系 2,由于骨骼发育至青春期完成,所以治疗至少应坚持到 12~13 岁 5

Q8

何时停药?

缺乏固定标准,也没有单一的临床变量,但可以参考治疗目的及患儿和家长的意愿,具体包括 2,4


○ 最大限度改善身高,治疗宜持续 2 年以上,骨龄 12~13 岁(女孩 12 岁,男孩 13 岁)

○ 与同龄人同步青春期,包括减轻心理困扰等

○ 询问父母和患儿是否准备好停止治疗


CPP 的治疗应让家长充分参与整个过程,临床医师应与患者及其家属讨论所有可用的治疗选择,包括预期的治疗时间、给药频率以及潜在的短期和长期副作用 3。个体化治疗还需考虑到患儿的特殊情绪化需求,如此方可提高依从性,使患儿获益最大化。


参考文献(上下滑动查看)

1. Kletter GB, Klein KO, Wong YY. A pediatrician's guide to central precocious puberty. Clin Pediatr (Phila). 2015;54(5):414-424.

2. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123(4):e752-e762.

3. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372.

4. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

5. 中华预防医学会妇女保健分会青春期学组.女性性早熟的诊治共识[J].中国妇幼健康研究,2018,29(2):135-138.

6. Chen M, Eugster EA. Central Precocious Puberty: Update on Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs. 2015 Aug;17(4):273-81.