重大进展！研究发现IL-24有望成为通用癌症杀手

在之前的研究中，科学家们已发现一种称为IL-24（白细胞介素-24）的蛋白以多种不同的方式攻击各种癌症。在一项新的研究中，通过T细胞工程，来自美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员发现利用T细胞将编码IL-24的基因（称为MDA-7）递送到实体瘤中，可以阻止多种癌症的肿瘤生长，并抑制癌症向其他组织的扩散。

相关研究结果发表在2021年5月的Cancer Research期刊上，论文标题为“Engineering T Cells to Express Tumoricidal MDA-7/IL24 Enhances Cancer Immunotherapy”。

研究人员表示，他们参与的研究工作扩大了免疫疗法的范围，他们的方法不太依赖于癌细胞表达的特定靶标。毕竟，这不是第一次将T细胞设计用于癌症免疫治疗。

美国食品药品管理局（FDA）批准的旨在摧毁表达特定表面分子的癌细胞的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液和淋巴系统的晚期癌症方面已显示出巨大的成功。但是，CAR-T细胞在治疗前列腺癌或黑色素瘤等实体瘤方面取得的进展有限，因为构成这些肿瘤的细胞并不完全相同，这阻碍了工程化T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击。

研究人员用MDA-7/IL-24武装T细胞，以更广泛地靶向癌症。他们对T细胞进行基因改造使之表达MDA-7/IL-24，从而允许这些T细胞杀死癌细胞，不论后者是否表达靶分子。这将有助于阻止癌细胞逃避免疫攻击。

在亚细胞水平下，MDA-7/IL-24与细胞表面上的受体结合，并指示它们制造和释放更多的MDA-7/IL-24蛋白。如果细胞是正常的，该蛋白只是被分泌出来，不会发生损害。但如果细胞是癌细胞，MDA-7/IL-24会导致氧化应激损伤，并最终导致细胞死亡，这不仅发生在原发性肿瘤内，而且发生在远处的转移灶中--90%的患者死亡的原因。

作为这一过程的结果，免疫系统产生了理论上可以在肿瘤复发时杀死它的记忆T细胞。在整个肿瘤层面，IL-24也阻止了血管的形成，使肿瘤失去了维持其无节制生长所急需的营养物。在患有前列腺癌、黑色素瘤或其他转移性癌症的小鼠中，表达MDA-7/IL-24的T细胞（即MDA-7/IL-24 T细胞）比未修饰的T细胞更能减缓或阻止癌症进展。

患有前列腺癌的对照组小鼠（上左侧）显示肺部有大面积的转移病灶（蓝色）。当一部分小鼠接受未修饰的T细胞治疗时（上右侧），它们体内的继发性肿瘤比未接受治疗的小鼠要小。当另一组小鼠接受经基因改造后表达MDA-7/IL-24的T细胞时（下侧），转移病灶缩小得更多，在某些情况下甚至缩小到没有。

图片来自Cancer Research, 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2604。

研究还发现，用MDA-7/IL-24武装T细胞，使它们能够更好地生存，并在肿瘤微环境中增殖。肿瘤微环境通常对免疫细胞非常不利。他们发现MDA-7/IL-24可以帮助T细胞增殖并超过癌细胞的数量。

在临床上，这种方法将涉及从肿瘤样本中提取患者自身的T细胞，对它们进行基因改造使之表达MDA-7/IL-24，在实验室中进行培养以便产生数百万个细胞，最后将它们移植回患者体内。在美国联邦政府授权的制造标准下，该方法通常是安全的和微创的。CAR-T细胞也可能经基因改造后表达MDA-7/IL-24。

为了达到最佳效果，MDA-7/IL-24 T细胞可能会与其他疗法一起使用。尽管将这项技术从实验室带到床边绝非易事，但是这些作者乐观地认为大部分基础工作已经奠定。

使用不同方法递送IL-24用于治疗几种癌症的临床试验已经在进行中。一项利用腺病毒向肿瘤递送MDA-7/IL24的1期临床试验显示，对多种形式的癌症有大约44%的疗效，而且一般无毒。

这些作者最近共同获得了美国国家癌症研究所的资助，以优化他们的技术，用于治疗实体瘤和癌症转移，以期待未来的人体临床试验。

参考资料：
Zheng Liu et al. Engineering T cells to express tumoricidal MDA-7/IL-24 enhances cancer immunotherapy. Cancer Research, 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2604.