【Cell】挑战主流认知!研究人员发现抗抑郁药新作用原理

  • 发布时间:2021-02-22
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  • 作者:转化医学网 2021-02-22
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作者:Yun

导言:最近,有研究人员在《Cell》期刊上发表了的论文,挑战了关于抗抑郁药作用的主流观点。


据世卫组织统计数据,全球约有3亿多人患有抑郁症。2019年调查数据显示,中国抑郁障碍终身患病率达6.8%,约有9500万患者,而这其中,青少年抑郁症超50%,高中生占40%。 

日前,国家卫健委发布《探索抑郁症防治特色服务工作方案》。到2022年,公众对抑郁症防治知识的知晓率达80%,抑郁症就诊率在现有基础上提升50%。

最近,有研究人员在《Cell》期刊上发表了题为“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的论文。新研究的发现挑战了关于抗抑郁药作用的主流观点。

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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和其他传统抗抑郁药的作用被认为是基于它们增加了突触中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平,而氯胺酮,一种新的速效抗抑郁药,被认为是通过抑制神经递质谷氨酸受体发挥作用的。


神经营养因子调节神经系统的发育和可塑性。尽管所有抗抑郁药都会增加大脑中脑源性神经营养因子(BDNF)的数量和信号传导,但迄今为止,该药物被认为是通过5-羟色胺(又名血清素)或谷氨酸受体间接作用于BDNF的。

最新在《细胞》杂志上的新研究表明,抗抑郁药可直接与BDNF受体TrkB结合。这一发现挑战了5-羟色胺或谷氨酸受体在抗抑郁药中的主要作用。

这项由神经科学中心和赫尔辛基大学物理系共同领导的国际研究,研究不同药物类别的抗抑郁药与TrkB受体的结合,包括氟西汀(一种SSRI)、丙咪嗪(一种三环抗抑郁药)和速效氯胺酮。

“我们发现所有抗抑郁药都通过与TrkB受体结合来增强BDNF信号传导。该信号传导是我们实验模型中抗抑郁药的细胞和行为效应所必需的。因此,抗抑郁药对可塑性的影响不需要增加血清素水平或抑制谷氨酸受体。”该研究的主要研究者表示。

分子建模有助于定位抗抑郁药的结合位点

赫尔辛基大学物理系Ilpo Vattulainen教授的研究小组中,通过分子模型确定了抗抑郁药在TrkB跨膜区的结合位点,。生化结合研究和TrkB受体中引入的突变证实了该位点。

分子建模还表明,TrkB的结构对细胞膜的胆固醇浓度敏感。TrkB在富含胆固醇的膜区(如突触膜)中被置换。

药物结合稳定由两个TrkB受体组成的二聚体结构,抑制了TrkB受体的置换并增加了它们在突触细胞膜中的数量,从而增强了BDNF的作用。这就是说,这种药物不能直接激活TrkB。相反,它们使受体对BDNF的作用敏感。”Castrén解释说。
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除了与抗抑郁药作用有关的发现外,该研究还产生了大量有关生长因子受体结构和功能的新信息。

氯胺酮为什么会有如此迅速的作用?

用作麻醉剂的氯胺酮正越来越多地用作抗抑郁药,研究人员惊讶地发现,慢效SSRIs和速效氯胺酮均通过与TrkB中的同一位点结合而起作用。

SSRI药物与5-羟色胺转运蛋白的结合比与TrkB的结合更为强烈,但氯胺酮与谷氨酸受体和TrkB的结合在相似的药物浓度下发生。

“先前的研究表明,在SSRI治疗中,药物逐渐达到与TrkB受体结合所需的高浓度,而作为鼻喷雾的氯胺酮和七氯胺酮,则在几分钟内达到快速结合所需的水平。SSRIs和氯胺酮起效的差异可能是由于它们在大脑中达到与TrkB受体结合所需的浓度不同而引起的。”Castrén说。

参考资料:
【1】https://medicalxpress.com/news/2021-02-uncover-effects-antidepressants.html
【2】https://www.pnas.org/content/118/8/e2012469118