中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的肿瘤结局和妊娠结局分析

随着子宫内膜癌的发病率逐渐升高，以及女性普遍推迟生育年龄，越来越多的年轻子宫内膜癌患者有保留生育功能的强烈需求。对于早期、高分化、无肌层浸润的子宫内膜癌患者，保留生育功能治疗的疗效肯定，具有较高的缓解率和一定的妊娠率。据文献报道，对于高分化Ⅰa期子宫内膜样癌，使用大剂量孕激素或宫内孕激素的治疗方法，完全缓解率为58.5%~89.0%，复发率为14.3%~50.0%［3］。近期有报道，早期子宫内膜癌或子宫内膜非典型增生患者口服孕激素治疗的完全缓解率、复发率和妊娠率分别为75.8%、22.3%和26.8%［4］。本研究中，高分化Ⅰa期子宫内膜癌和子宫内膜非典型增生患者保留生育功能治疗的完全缓解率（91%、96%）、复发率（30%、22%）及妊娠率（5/18、36%）与文献报道一致。

根据美国梅奥医院的标准，即符合浅肌层浸润、病灶直径≤2 cm、高~中分化子宫内膜癌患者，具有较低的淋巴结转移风险（0.3%~5.0%），肿瘤特异性生存率高达97%［5‑6］。无肌层浸润、高~中分化子宫内膜癌患者，淋巴结转移率低至0.47%［7］。而对于早期中分化子宫内膜癌患者，是否具有与高分化患者类似的孕激素治疗反应，目前尚无对这部分患者的大样本量前瞻性研究。前期仅有数篇对于Ⅰa期中分化、无肌层浸润的子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的个案报道，总的完全缓解率为8/11，复发率为4/8［8］。Park等［9］的多中心研究中，对17例Ⅰa期中~低分化、无肌层浸润的子宫内膜癌患者，予口服孕激素治疗，其完全缓解率为13/17，复发率为3/17，中位复发时间为19个月（8~20个月）；6例有妊娠意愿的患者中3例妊娠。Park等［9］的研究不足之处在于，其多中心研究的治疗方案不统一，MA用法为40个月240 mg/d，MPA用法为80个月1 000 mg/d；且多个中心之间对于中分化的判别可能存在一定的差异。近期，Hwang等［8］的单中心前瞻性研究统一了治疗方式，纳入5例早期中分化子宫内膜癌患者，给予口服MPA联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗，平均治疗时间为（11.0±6.2）个月（6~18 个月）；完全缓解率为3/5，部分缓解率为2/5；中位随访时间为44.4个月，无一例患者出现疾病进展。

1. 完全缓解情况：本研究中，11例中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者的完全缓解率为9/11，稍高于既往早期中分化子宫内膜癌的文献报道，考虑可能与本研究中有部分患者联合使用GnRH-a，缓解率可能有所提高有关。GnRH-a用于子宫内膜癌治疗的机制，一方面抑制雌激素水平；另一方面具有局部抗肿瘤增殖作用。文献报道，GnRH-a用于联合宫内孕激素系统治疗早期高分化子宫内膜癌和子宫内膜非典型增生患者，完全缓解率分别为57%~72% 和92%~95%，复发率分别为6%~20% 和3%~14%［10‑11］。联合GnRH-a治疗能否为早期中分化子宫内膜癌患者带来疗效的获益，有待进一步研究。早期中分化子宫内膜癌患者，对于孕激素治疗具有较高的缓解率，本研究提示，中分化Ⅰa期子宫内膜癌与子宫非典型增生、高分化Ⅰa期子宫内膜癌患者的完全缓解率（分别为9/11、96%、91%）相近。但是达到完全缓解所需时间更长（分别为8、4、6个月），这与孕激素治疗中，定期复查的子宫内膜病理，逐步呈现为子宫内膜癌、子宫内膜非典型增生、子宫内膜复杂性增生、子宫内膜无异常增生的逆转过程较符合。提示，对于中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者，延长治疗时间有可能增加缓解率，但是在延长的这段治疗时间中需严密评估潜在的肿瘤进展风险。延长治疗时间或联合治疗后仍无反应，或一旦提示有疾病进展风险的患者，应该及时行子宫切除术。

2. 复发情况：本研究中，完全缓解后的中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者中3/9复发，也即只有6/11的初次治疗患者能够获得持续缓解。提示，在治疗达完全缓解后，给予小剂量的孕激素作为维持治疗从而降低复发风险，以及完成生育后需要考虑手术治疗作为标准治疗并长期随访的必要性。

3. 妊娠情况：对于妊娠结局，本研究的11例中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者中9例完全缓解，其中8例有妊娠意愿，6例（6/8）获得妊娠，5例（5/8）分娩，具有较高的妊娠率，可能一方面与本研究样本量较少有关；另一方面，与子宫内膜非典型增生和高分化Ⅰa期子宫内膜癌患者相比，中分化子宫内膜癌患者的生育意愿的急迫性可能更高，因此，更多患者使用辅助生殖技术（分别为36%、5/18、4/8），且获得妊娠所需时间也更短（分别为22、9、4 个月）。但是本研究中1例患者于保留生育功能治疗13个月后完全缓解并妊娠，但随后早孕期胚胎停止发育。因此，延长治疗时间后的子宫内膜环境、疾病复发风险、辅助生殖治疗等是否会影响中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者的妊娠结局尚未可知。

本研究的局限性在于为回顾性研究，且由于是探索性地对中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者进行保留生育功能治疗，因此，样本量较小，与高分化Ⅰa期子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生患者比较得出的结论，可能会存在选择偏倚，尚待更大样本量、前瞻性研究，来验证对于这部分患者治疗的安全性和有效性。另外，本研究对中分化Ⅰa期子宫内膜癌患者随访29个月的时间较为有限，对其肿瘤的长期结局，需要更长时间的随访结果。更重要的是，本研究所开展的机构虽均具备充足的医疗条件和相关经验，但其有限的经验尚不足以临床推广。