63例法洛四联症胎儿的产前诊断及妊娠结局分析

目的

分析法洛四联症胎儿的妊娠结局，探讨法洛四联症胎儿的产前诊断及处理流程。

方法

回顾性分析2013年11月至2017年11月于首都医科大学附属北京妇产医院进行产前诊断及行超声心动图检查诊断为法洛四联症的63例（62例为单胎，1例为双胎之一）胎儿的临床资料及围产结局。

结果

（1）研究期间共诊断63例法洛四联症胎儿，占同期妊娠总量的0.136%（63/46 352），诊断孕周为（23±3）周。50例（79%，50/63）孕妇选择引产终止妊娠。（2）57例（90%，57/63）孕妇行产前遗传学诊断，其中8例（13%，8/63）提示胎儿同时存在染色体异常，为21三体综合征6例，18三体综合征1例，22q11.2微缺失综合征1例，均于妊娠28周前终止妊娠。（3）13例（21%，13/63）不伴有遗传学异常的法洛四联症胎儿在被诊断后，其母亲选择继续妊娠；行剖宫产术分娩6例，自然分娩7例，除1例双胎之一法洛四联症胎儿分娩后死亡以外，余患病新生儿均存活并转心脏中心及时诊治，随访患儿均于出生后1个月至3岁行法洛四联症手术而痊愈。

结论

胎儿法洛四联症主要由妊娠中期的胎儿超声心动图诊断。应对法洛四联症胎儿进行产前遗传学诊断，遗传学诊断未发现异常的法洛四联症胎儿可以继续妊娠。

一、胎儿法洛四联症的诊断

先天性心脏病是常见的出生缺陷疾病之一，是婴幼儿非感染性疾病中主要的死亡原因之一，其出生后的发生率为0.25%~1.61%；先天性心脏病可分为简单型和复杂型，法洛四联症是最常见的复杂型先天性心脏病，在出生后的发生率约占先天性心脏病的10%，占紫绀型心脏病的50%[1]。Edwards等行胚胎学研究发现，本病的3个主要病变系胚胎时期（即妊娠8周前）圆锥间隔排列异常所致，即右心室流出道梗阻、大的室间隔缺损、主动脉骑跨[2]；Van Praagh发展了这个概念，推测法洛四联症是动脉圆锥间隔偏移和漏斗部发育不良的结果，因此，将解剖学所见的上述畸形合并肺动脉闭锁和肺动脉瓣缺如两种右心室流出道的畸形也划归到法洛四联症畸形的亚型范畴[3]。荟萃分析显示，其中伴有肺动脉瓣缺如的法洛四联症新生儿的死亡率可达26.4%，而46.0%伴肺动脉闭锁的法洛四联症胎儿的父母选择终止妊娠[4]，因此，对法洛四联症胎儿进行及时、准确的产前诊断和产前咨询具有重要的意义。本研究中，4年间产前诊断为胎儿法洛四联症63例，占同期妊娠总数的0.136%，与文献报道的发生率相近。

目前，与其他先天性心脏病一样，胎儿法洛四联症的诊断还主要依赖于胎儿超声心动图检查，其诊断准确性达到95%以上[5]。本研究对法洛四联症胎儿的诊断均在妊娠中期对胎儿行全身系统超声扫描的基础上，依赖于其后的超声心动图检查得出；尽管在更早的妊娠15周即发现了患儿心脏畸形，确切的诊断尚需等待至妊娠24周行超声心动图检查。本研究中，尽管超声检查胎儿有合并心内、外畸形的描述，但无前述右心室流出道尤其是肺动脉闭锁和肺动脉瓣缺如的细分，且缺乏肺动脉Z值的检测[6]，因此，本研究中的超声心动图的报告还不够详细，是未来需要进一步改进的方向。最近的研究显示，MRI检查可诊断胎儿法洛四联症[7]。

NT是近年妊娠中期B超检查提示胎儿畸形或遗传学异常的常用超声软指标之一，已作为妊娠11~14周的常规检测用于提示胎儿可能存在的遗传学异常或畸形。本研究回顾性分析发现，法洛四联症胎儿于妊娠11~14周NT增厚的发生率（5%）较自然人群（0.79%）[8]明显增高。尽管后期进行产前诊断未发现遗传学异常，但妊娠24周行超声心动图发现了心脏畸形（法洛四联症），提示对于NT增厚的胎儿应警惕存在不伴遗传学异常的畸形，也提示对先天性畸形的产前诊断的过程，是实验室和影像学相结合的综合分析的动态过程[9]。

二、胎儿法洛四联症的遗传学检测

现有的分子机制研究发现，胚胎的心脏形成过程中，大量的基因参与心脏发育的转录调节、信号传导和形态发生[10,11]。多年来，发现了法洛四联症等先天性心脏病多基因遗传的特性，法洛四联症同其他先天性心脏病一样具有遗传异质性，遗传度为54%~60%；已有的分子克隆技术发现，大量基因如TOCH2、GATA4、TBX1等基因与法洛四联症的发生有关；此外，法洛四联症是某些染色体疾病如21三体、18三体综合征等的常见表型之一[12,13,14]。文献报道，10.3%的法洛四联症胎儿伴有染色体异常，而被终止妊娠。因此，对超声心动图发现法洛四联症的胎儿进行遗传学分析是必需的。由于心脏超声检测须在妊娠中期20周后才可进行，因此，应当在按照产前诊断流程对所有孕妇行产前遗传学筛查的基础上，再对发现法洛四联症的胎儿进行遗传学检测。本研究中，13%的法洛四联症胎儿同时存在染色体异常，与文献报道相近。

随着高通量测序技术的成熟和普及，胎儿法洛四联症于妊娠早、中期快速经产前宫内基因筛查和诊断正成为可能。结合常规的影像学检查，在宫内对胎儿的心脏畸形程度予以评价和分型，通过排查法洛四联症胎儿是否合并有微缺失、微重复综合征等染色体疾病，以做出是否胎儿存在手术治疗可能的遗传学诊断。在超声科、围产医学科、小儿心脏外科、遗传科、实验中心等多学科会诊的基础上，做出胎儿畸形严重程度和遗传学异常的判断，并明确诊断告知家属现有的医学技术对部分遗传异常的不可治疗性，使其了解妊娠的可能结局并知情同意相应的预后和风险。本研究中，引产组孕妇的多学科会诊时间甚至更长，做到了医患间充分的沟通，减少了发生医疗纠纷的可能性。

三、法洛四联症胎儿活产后的手术治疗

孤立性法洛四联症的患儿在1岁内如不行心脏手术，死亡率可达25%。美国学者Blalock和Taussig采用将锁骨下动脉与肺动脉吻合的姑息手术方法来治疗法洛四联症，使患儿的紫绀缓解，生命质量改善。美国学者Kirklin首次在体外循环下完成了法洛四联症的根治性手术。目前，孤立性法洛四联症可治性强，Ⅰ期根治术的早、中、远期结果都很满意，在全世界已普遍开展，已成为常规手术，有经验的心脏中心Ⅰ期根治术的死亡率已<1%[1]。本研究中，13例未合并遗传学异常的法洛四联症胎儿继续妊娠至妊娠晚期分娩，除1例在综合医院儿科就诊夭折外，其余12例均达到手术根治的效果，治愈率为12/13。

法洛四联症合并肺动脉重度狭窄和（或）闭锁或肺动脉瓣缺如是两种重度的法洛四联症，肺动脉狭窄严重者出生后的死亡率可达40%，95%于40岁内死亡；如肺动脉闭锁，患儿由于动脉导管闭合，多在出生后1个月内死亡。对于合并肺动脉瓣缺如的患儿，50%在1岁内死亡[1,4]。对于这两种重度的法洛四联症胎儿，产前咨询时须十分谨慎，应当尊重患方的选择而给出胎儿去留的恰当建议。对于明确法洛四联症合并有肺动脉瓣缺如、肺动脉闭锁、左心室发育不良综合征的胎儿，可以在妊娠中期终止妊娠；反之，可密切观察，继续妊娠至足月分娩后，转至心脏中心进一步治疗[15,16]。本研究中13例继续妊娠至妊娠晚期的法洛四联症胎儿均非重度法洛四联症，心脏手术效果良好。

综上所述，胎儿法洛四联症主要由妊娠中期的胎儿超声心动图诊断，超声检查发现胎儿心脏异常的孕周有可能提前至妊娠15周。法洛四联症胎儿可合并染色体异常，应对法洛四联症胎儿进行产前遗传学诊断；遗传学诊断未发现异常的法洛四联症胎儿可以继续妊娠，至出生后进行心脏外科根治手术而痊愈。应当尊重患方的选择而给出是否继续妊娠的恰当建议。