子宫内膜异位症和肿瘤：兼论子宫内膜异位症恶变

子宫内膜异位症（内异症）业已成为妇科的常见病。内异症累及10%~15%的育龄期妇女，发病率不断上升，有“现代病”之称；内异症引起慢性盆腔痛（80%）、不孕（50%），并形成病变结节或包块，严重影响妇女的健康和生命质量，被称为“良性癌”；内异症病变广泛，形态多样，极具侵袭性和复发性，成为“难治之症”。

值得重视的是，内异症不仅仅是所谓的“良性癌”，具有癌瘤的临床特性，也与肿瘤密切相关，而且还可以发生恶变。

内异症是个复杂的，甚至有些扑朔迷离的疾病。早在1998年世界子宫内膜异位症大会（WEC）上，就提出内异症是个遗传性疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、出血性疾病、激素依赖性疾病和器官依赖性疾病，可谓名目繁多、莫衷一是。

还不止于此，进一步研究，还可以认为内异症是一种子宫内膜疾病（因其发生与子宫在位内膜密切相关）、干细胞疾病和类肿瘤疾病。也可以认为，内异症不是一种单纯的疾病，而是一组综合征；其不仅是常见病、多发病，亦是一种慢性病，也应该像对待糖尿病、高血压等疾病一样实施长期管理，不断解决疼痛、包块、不孕和复发等问题。将手术、药物、助孕等治疗方法整合起来，形成联合、序贯、长期的治疗与管理措施，以提高其治疗效果。

应该特别注意内异症的肿瘤特性。

内异症引起广泛的粘连，形成结节、包块，极易播散、转移和复发，是为明显的肿瘤特性。其实，内异症发生、形成的基础就是粘连、侵袭和血管形成，其本身也是肿瘤的分子生物学特质，包括与肿瘤相似的蛋白质表达或功能差异。

这些表现在卵巢子宫内膜异位囊肿尤为突出，通常形成卵巢肿块，早在1973年的卵巢肿瘤分类中，就已将其归属于瘤样病变一类。所谓“卵巢瘤样病变（tumor‑like lesion of ovary）”，分类比较复杂，在临床或病理上也常与真性肿瘤相混淆。况且，卵巢内异症可以形成真正的肿瘤，或许是卵巢上皮性肿瘤的一种来源。

从遗传学而论，内异症不仅有遗传倾向，而且有与肿瘤相似的遗传因素、基础和作用。

越来越多的研究证据表明，内异症发病有遗传倾向。内异症的发病在人类和恒河猴中均呈家族聚集现象。单卵双胎者发病有一致性，双胎姐妹中，内异症首次出现症状的年龄相近，重症者也较一般人群高；内异症患者一级亲属的发病率是正常人群的6~9倍。应用MRI检查进行流行病学分析发现，重度内异症患者的姐妹内异症的发病率高达15%。这些都提示，内异症的发病可能有遗传因素的作用或与卵巢癌相似，是由多位点基因和环境因素相互作用导致的一种多因素遗传性疾病。

研究发现，内异症患者及亲属患乳腺癌、卵巢上皮性癌（卵巢癌）、黑色素瘤及淋巴瘤的风险增加，内异症患者罹患恶性肿瘤的相对风险为1.18、罹患乳腺癌为1.27、卵巢癌为1.92、非霍奇金淋巴瘤为1.79。有内异症病史的妇女患子宫内膜样癌及透明细胞癌的风险增加3倍。内异症使内分泌肿瘤、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、脑肿瘤、恶性黑色素瘤及乳腺癌的风险增加，而患子宫颈癌的风险下降。

内异症患者患恶性肿瘤的风险增加同样提示内异症和某些恶性肿瘤可能有共同的病因。日本的研究报告称，日本妇女卵巢癌的发生率为0.03%，而卵巢子宫内膜异位囊肿患者的卵巢癌发生率是0.7%，增加了23倍。

早在1925年，Sampson就指出“内异症有时可以发生恶变”。随着内异症发病率的增加以及对内异症恶变认识的提高，相关文献也逐渐增多，一般文献报告的0.7%~1.0%的恶变率可能是个保守的数字。

1. 流行病学研究及发生部位：

大量针对内异症及卵巢癌的临床流行病学研究明确提示，内异症的存在与卵巢上皮性肿瘤的发生具有密切联系。1项20686例内异症患者的临床研究发现，内异症患者较之一般人群，具有较高的患恶性肿瘤的风险［标化发病率（SIR）=1.9，95%CI 为1.3~2.8）］，并且随着内异症病程的延长该风险显著增加；1项25 430例卵巢子宫内膜异位囊肿的队列研究也有相似发现，SIR=1.77（95%CI 为1.38~2.24）。对13项病例对照研究和3项队列研究的荟萃分析也证实，内异症为卵巢癌发病的重要危险因素（RR=1.265，95%CI 为1.214~1.318）。卵巢内异症的总体恶变风险为0.2%~2.5%，且大多发生在60岁之前。

另一方面，不同病理类型的卵巢癌与内异症的亲疏关系亦有巨大差异，其中以卵巢透明细胞癌及卵巢子宫内膜样癌较为密切。对29项病例研究的总结发现，内异症相关的浆液性癌占卵巢浆液性癌总数的4.5%，且绝大多数为低级别浆液性癌；黏液性癌占1.4%，而透明细胞癌和子宫内膜样癌分别为35.9%和19.0%。对812例卵巢癌患者的病例对照研究也证实，相比普通人群，内异症患者罹患卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌的风险高出2~3倍，而患其他病理类型卵巢癌的风险则无明显差异。

一个重要的部位概念是：内异症相关的卵巢癌（endometriosis‑associated ovarian cancer，EAOC）和卵巢外内异症相关的肿瘤（extraovarian endometriosisassociated cancer，EOEAC），前者占80%以上。著名的妇科病理学家Mostoufizadch 和Scully复习了1925年至20世纪80年代的文献发现，内异症恶变的部位主要在卵巢，EOEAC 以腺癌为主。其后的材料也证明，卵巢外累及的部位依次是：肠道（5.2%）、盆腔（3.5%）、阴道直肠隔（3.3%）、阴道（2.1%）、剖宫产术后子宫瘢痕（0.9%）、外阴及会阴切口（0.7%）、膀胱（0.6%）、腹股沟（0.6%）、脐（0.3%）、胸膜（0.9%）、输尿管（0.1%）、闭孔淋巴结（0.1%）。

因此，重点叙述内异症与卵巢癌，或EAOC。

2. 内异症恶变或EAOC 的诊断及临床特点：

Sampson于1925年首先描述了内异症的恶变，并提出了诊断标准：（1）在同一卵巢中，内异症与癌组织并存；（2）两者共存的卵巢为原发灶，且除外转移；（3）内异症与癌的组织学关系相类似。1953 年，Scott认为应在上述基础上又加：（4）有良性内异症向恶性过渡的组织学形态。该诊断标准近年无新的改变。

多数卵巢内异症恶变的病理类型为透明细胞癌和子宫内膜样癌。偶有肉瘤或多种类型肿瘤共存的报道。北京协和医院的资料提示，在合并内异症的卵巢癌中，子宫内膜样癌和透明细胞癌所占比例明显高于其他病理类型；而且，两者合并内异症时细胞分化较好，5年生存率高。有研究发现，卵巢内异症恶变的组织学类型61%为透明细胞癌，内异症恶变者预后较同期别卵巢透明细胞癌好。来源于内异症的透明细胞癌患者比其他透明细胞癌患者年轻10岁。合并内异症者多数肿瘤为早期（分别为66%、42%）。合并内异症的透明细胞癌患者平均生存时间明显长于无内异症的患者（分别为196、34个月）。确诊时，肿瘤的期别高和不合并内异症是不良结局的重要预后因素。

3. 内异症恶变的来源与不典型内异症：

基于内异症发生经典的“经血逆流”学说，大多数观点认为，EAOC直接起源于经输卵管逆流种植于卵巢表面的异位子宫内膜病灶，在后期反复出血损伤及慢性炎症刺激下生恶变，并由此提出了“不典型内异症（atapical endometriosis，aEM）”的概念。aEM主要表现为异位子宫内膜样腺体出现异型性，具有：（1）细胞核出现中~重度异型性，伴有深染或苍白；（2）核质比增大；（3）细胞排列密集、复层或呈簇状突；（4）可伴有腺体形状异型性。

aEM被认为是EAOC的典型癌前病变，可介乎于良性内异症与癌组织间连续存在，而被称作“交界性”或“过渡状态”，抑或单独出现。有学者总结EAOC，61.1%有aEM检出，而在一般内异症人群中aEM的发生率仅为1.7%~3.0%。

另一种学说则认为，子宫在位内膜本身的异常是导致内异症形成和恶变的根本因素，又称为“在位内膜决定论”。一些研究表明，过去认为的某些异位内膜特有的分子改变于在位内膜中亦有出现。临床病例分析也发现，相较于普通卵巢癌，EAOC有更高的机会合并子宫内膜病变。而后续的分子水平的研究也证实，同时存在卵巢子宫内膜样癌和Ⅰ型子宫内膜癌的患者，其两种癌组织细胞存在近乎相同的体细胞突变和基因拷贝数改变。以上结果均提示，对于部分EAOC而言，“坏的在位内膜”似乎更可能是其真实的起源。

近年来亦有一些新的假说被提出，试图解释部分EAOC的组织学起源。例如，Kajihara等通过分析在位内膜、异位内膜、卵巢表面上皮及癌组织间上皮细胞膜抗原（上皮标志物）、钙网膜蛋白（间皮标志物）及肝细胞核因子1β（HNF‑1β）的表达差异，提出部分HNF‑1β（-）的内异症相关子宫内膜样癌可能来源于体腔间皮化生，继发恶变。有学者提出，部分卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌可能起源于输卵管或“第二苗勒系统”。这些新假说的提出，促使我们全面探寻EAOC的组织学起源，同时也期待更多相关的基础与临床研究的结果。

内异症本身即是由多个因素和环节交叉影响共同作用的，而内异症恶变的机制和过程则更是一个复杂而模糊的领域。随着多层面研究的推进，目前认为其可能与腹腔内环境中的氧化应激状态、性激素代谢、细胞因子调控异常等多环节相关。另一方面，近年来随着新一代高通量测序技术的普及，基于分子生物学水平的研究也揭示了一些在内异症恶变过程中起重要作用的基因和蛋白质通路，帮助我们一笔笔描绘从内异症到卵巢癌这一重大转变的崎岖路径。

氧化应激反应作为一个重要的发病机制已在多个疾病领域被揭示。大部分卵巢子宫内膜异位囊肿患者均存在反复腹腔内出血及吸收机化过程。反复的腹腔内出血所致的亚铁血红素及游离铁在内异症病灶内的积聚促进了病变部位活性氧的大量形成，产生氧化应激反应；内异症细胞由于长期直接暴露所引起的一系列细胞成分损伤，被认为是良性内异症向卵巢癌转变的重要驱动因素。

高雌激素状态被明确认为与部分妇科肿瘤如Ⅰ型子宫内膜癌的发生发展存在直接联系。对于EAOC而言，高雌激素状态可参与诱导异位内膜内更多的雌激素的积累，从而促进内异症的恶变。在EAOC发生的二元模型假说中，内异症恶变过程中ER数量的变化可能直接决定了病理分化方向：高ER表达的雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜样癌，低ER表达的非雌激素依赖性肿瘤如透明细胞癌。免疫反应在内异症发生发展及恶变中可能起一定的作用。内异症患者腹膜中激活的巨噬细胞减少、自然杀伤细胞和T淋巴细胞细胞毒性减弱，而异位内膜微环境中具有免疫抑制作用的调节性T淋巴细胞增多，可能导致内异症病灶微环境中细胞免疫减弱、异位子宫内膜细胞清除减少。这在卵巢癌有同样的发现，两者可能存在类似的免疫系统失常，为后续研究内异症恶变机制及治疗提供了新思路。

分子遗传学改变也很值得重视，包括单核苷酸多态性、杂合性丢失（LOH）、长散在重复序列1（long interspersed nuclear elements，LINE‑1）、甲基化减少、ARID1A基因突变、PTEN基因失活、K‑Ras基因突变，以及一些信号通路的异常等。

总之，对于内异症恶变机制尚未完全清楚，目前的研究提示，可能与异位内膜微环境中铁离子诱导的氧化与抗氧化失衡、雌孕激素代谢异常、免疫系统异常以及多种遗传相关的信号通路异常有关，是多种因素共同作用的结果。未来针对内异症恶变及EAOC的基因进化树分析、表观遗传学研究，以及针对目前现有的分子遗传学研究结果进行深度生物信息学分析，可能成为内异症恶变领域的主要突破方向。对内异症恶变机制的进一步研究还将有助于临床对恶变高危患者的筛查，以及对EAOC的早期诊断和个体化治疗。

1. 深入对卵巢癌发生的再认识：

（1）1项大组流行病学研究共纳入13 226例对照及7 911例卵巢癌患者，发现内异症患者发生卵巢透明细胞癌、低级别浆液性癌及子宫内膜样癌的比值比分别为3.05、2.11和2.04，而不增加高级别浆液性癌及黏液性癌的风险。

口服避孕药可以减低1/3的卵巢癌发病风险。传统观点认为，其原因系口服避孕药抑制排卵，近年认为，口服避孕药减少经血回流可能是主要原因。与经血逆流有关的输卵管结扎术使罹患卵巢子宫内膜样癌及浆液性癌的风险分别为0.40及0.73。

（2）近年热议的卵巢癌发生的“二元论”表明，Ⅰ期卵巢癌之透明细胞癌、子宫内膜样癌、低级别浆液性癌、移行细胞癌等，与内异症相关。2012年，国际妇产科联盟（FIGO）的“肿瘤报告“也明确表明，卵巢子宫内膜样癌、透明细胞癌（特别是早期）可能的癌前病变和组织来源是内异症。

这些结果使我们深入与拓展了对卵巢癌发生的思考，除了输卵管的作用，从子宫在位内膜到卵巢内异症，可能是又一个生癌因素，至少是发生的一个途径。新近的1项关于子宫内膜癌和卵巢癌“双癌”的研究与既往的报告不同，它们可能不是独自发生在子宫和卵巢的癌，而是一种转移，也以子宫内膜癌发生在先，转移至卵巢在后。

2. 内异症恶变的临床相关因素：

（1）年龄：大量研究提示年龄与EAOC发生风险之间有一定的相关性。相较之非EAOC，EAOC患者更为年轻，其平均年龄在40~55岁。内异症发病早或内异症病史长的患者发生卵巢癌的风险增加；文献报道，30~40岁诊断卵巢内异症或病史长达10~15 年的患者风险最高，分别为2.36 或2.23倍。有学者提出，EAOC是一个与40~60岁年龄段相关的疾病。北京协和医院对1 038例45岁及以上内异症患者的年龄分层结果显示，45~49、50~54、55~59岁年龄段的患者中EAOC的发生率分别为1.7%、5.6%、10.0%，随着患者年龄的增高EAOC的发生率明显增高。

（2）绝经状态：绝经状态与内异症本身及卵巢癌的风险密切相关。对6 398例卵巢内异症患者的队列研究发现，绝经状态是EAOC 的独立影响因素，绝经女性内异症恶变的风险是未绝经女性的3倍；但也有研究没有发现绝经状态具有统计学差异。上述差异可能与内异症的发生及诊断时间有关。内异症诊断存在滞后性，而绝经后诊断内异症的女性，可能具有长期未诊断未治疗的内异症病史。

（3）雌激素及高雌激素水平：雌激素是否与内异症恶变相关尚不明确。对EAOC与内异症患者的病例对照研究发现，两者在接受外源性雌激素（激素补充治疗）方面无统计学差异，但在无孕激素拮抗的雌激素补充治疗和体质指数>27 kg/m2的患者中发现卵巢癌的风险增加。故临床中仍应注意与高雌激素水平相关的特点及其与恶变风险的关系，包括初潮早、绝经晚、肥胖以及无孕激素拮抗的雌激素补充治疗。

对于早绝经的内异症患者，绝经后进行激素补充治疗是否安全尚缺乏大样本量临床研究的证据。有学者提出对于绝经后内异症患者激素补充治疗的建议：①年龄<45岁、已进行双侧输卵管卵巢切除且无残留病灶的患者，激素补充治疗的益处大于恶变的风险；②未进行双侧输卵管卵巢切除或存在明显残留病灶，年龄≥45岁或绝经症状轻或没有症状的患者，避免激素补充治疗；③未进行双侧输卵管卵巢切除或存在明显残留病灶，严重的绝经症状或绝经年龄<45 岁的患者，可以考虑激素补充治疗，治疗过程中严密随诊。

（4）包块：在对内异症患者的随诊中，包块是重要的观察指标。近年国外的大样本量研究发现，卵巢包块直径≥9 cm、包块具有血流信号丰富的实性部分均是内异症患者发生卵巢癌的独立影响因素，其发生风险分别为5.51、23.72。另外，在卵巢内异症患者的临床随诊中，还需注意包块是否有明显增大的趋势。有研究发现，90%的EAOC患者在诊断卵巢内异症后的半年内包块增大1倍。北京协和医院的研究显示，包块（直径≥8 cm）是内异症恶变的独立影响因素（OR=6.566）。

（5）孕产次：内异症与不孕密切相关，可能与内异症改变了盆腔微环境、解剖结构、免疫、内分泌等方面有关。对内异症患者孕产史与恶变风险的相关分析发现，多次分娩对内异症患者的卵巢癌风险具有一定的保护作用。对不孕原因进行分组比较后发现，内异症相关不孕的女性卵巢癌发生风险最高，其风险是普通人群的2.48倍，内异症相关原发不孕的女性发生卵巢癌的风险甚至是普通人群的4.19倍。

（6）疼痛节律：既往有学者提出，内异症患者疼痛节律的改变是恶变的危险因素之一。北京协和医院的研究结果显示，痛经与内异症恶变负相关（OR=0.12），不规律的慢性腹痛与内异症恶变显著相关（OR=3.38）。这些提示，需要特别重视有慢性盆腔痛的内异症患者的恶变风险，痛经在某种程度上或许是恶变的保护性相关因素。

（7）CA125：仅有50%的早期卵巢癌患者有CA125水平升高，而内异症本身也与CA125水平相关。研究发现，EAOC与内异症患者CA125水平无统计学差异，其风险临界值在43~165 kU/L，因此，对内异症恶变的诊断缺乏特异性。人附睾蛋白4（HE4）在正常卵巢不表达，在内异症也不上调，在部分浆液性癌和子宫内膜样癌高表达，在透明细胞癌中度表达，在黏液性癌不表达。对于卵巢癌的诊断，HE4的特异性高于CA125，特别是对于早期卵巢癌的诊断，但HE4的敏感性与绝经状态相关。有学者提出，HE4可以用于未绝经内异症患者恶变的检测，而CA125用于绝经后内异症患者。

3. 内异症恶变的临床警戒：依据文献复习和已有的研究结果，内异症患者具有以下高危因素应加强监测、密切随访，警惕内异症恶变的发生，（1）内异症发病早或内异症病史长，特别是30~40岁诊断卵巢内异症或病史10~15年；（2）年龄≥45岁或≥49岁；（3）诊断内异症时为已绝经状态；（4）具有高雌激素水平或接受无孕激素拮抗的雌激素补充治疗，特别是肥胖者；（5）包块直径≥9 cm；（6）与内异症相关的不孕女性，特别是内异症相关的原发不孕女性。

另外，当内异症患者出现以下临床表现时，应注意其恶变的可能，积极排查、早期干预，（1）绝经后复发，疼痛节律改变；（2）影像学检查提示包块有实性或乳头状结构，血流信号丰富，或表现出明显增大的趋势。

内异症0.7%~1.0%的恶变率可能是个低估了的数字，因为目前尚缺乏内异症恶变的大样本量流行病学调查数据。恶变后癌瘤组织生长迅速，破坏起源组织，找不到内异症的组织学依据，病理取材局限性以及大量保守治疗的内异症者。

所以，仍应强调的是：

（1）手术是内异症的基本和首选治疗，特别是腹腔镜手术。不主张“试验性治疗”，特别是“长期”试验性治疗，特别是绝经期患者。以防贻误病情，漏诊癌瘤。对药物治疗的无效，对手术切除子宫和卵巢后的复发，应倍加注意。

（2）卵巢外的内异症病变，出现与月经有关的症状，应注意鉴别。剖宫产、会阴切口之结节的处理也要积极，以明确其性质。内异症患者虽可用激素补充治疗，但要符合“两高一低”，并加用孕激素，进行严密监测，以防内异症复发和恶变。

（3）现今临床及病理研究表明，内异症之侵袭、转移和复发乃是恶性肿瘤的临床特征；组织形态上，尽管内异症腺体和间质不是癌，但可表现出恶性肿瘤的某些形态学特征，如：细胞器增多、纤毛细胞增多变长、腺体易于向子宫基层深入等，都值得进一步关注。

（4）还应重点研究内异症恶变之预测和性质评价。

（5）“在位内膜决定论”为内异症恶变的研究展开了新的局面。卵巢子宫内膜样癌并发子宫内膜癌者高达20%，约30%的卵巢子宫内膜样癌与内异症有关，而子宫内膜样癌和卵巢癌同时发生的病例中伴有内异症者高达54.5%。在子宫内膜癌和卵巢癌共存患者的组织中，能够同时检测到hMLH1基因的甲基化，可以认为hMLH1基因甲基化是在位内膜及异位内膜恶变的共同致病因素；检测hMLH1基因甲基化诊断内异症恶变的特异度和敏感度分别88.2% 和53.3%，可作为重要的生物标志物。

内异症是日趋增多的常见病，恶变不是罕见问题，应重现其恶变及恶变机制的研究。内异症与卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌有明确关系。卵巢癌发生的“二元论”更趋于认为卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌起源于子宫在位内膜或内异症。

内异症恶变有其临床特征，应保持高度警惕。aEM具有恶变的潜能，可以认为是癌前病变。内异症恶变及aEM之术前诊断仍然是困难的，要慎用“试验性治疗”。

内异症的早诊断、早治疗是防治恶变的最好策略。“在位内膜决定论”不仅对内异症的发病，也对内异症恶变、内异症与癌的关系提供了深入研究的途径。以此寻找更特异的生物标志物及差异基因，将对筛查、预测及诊断起重要作用。