子宫腺肌病从发病机制到药物选择的新进展(第一部分)

  • 发布时间:2019-08-12
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  • 作者:程傲霜 邓姗 妇产科空间 2019-08-12
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【摘要】

子宫腺肌病(AM)是常见的妇科疾病,其病因和发病机制尚未阐明,子宫内膜基底内陷理论、干细胞分化理论以及苗勒管残留组织化生理论是目前主流的假说,但均只能解释部分表型。随着对AM发病机制的深入探讨,以及影像学对不同程度及范围病变的识别能力的提高、进而细化分型的研究进展,推测内生型和外生型AM有不同的起源以及不同的发病机制。而不同类型的AM可能需要不同的药物配伍。本文回顾关于AM起源的不同理论以及疾病的机制,结合近年药物治疗的新进展,进行横向关联和梳理,旨在更系统和全面地认识AM并勾画管理AM的策略图。


子宫腺肌病(adenomyosis,AM)是1种常见的子宫良性慢性疾病,可导致痛经、异常子宫出血和生育力下降,文献报道的患病率5%~70%[1],其症状表型存在差异性和部分隐匿性。AM的传统定义是以病理学特征为核心,是指子宫内膜腺体及间质异位到子宫肌层中。根据病灶深度和范围的不同,影像学上表现为的“功能区”增厚,弥漫性子宫肌层病灶或局限性子宫腺肌瘤等。迄今为止,AM的起源和发病机制尚不明确。“子宫内膜基底内陷理论(invagination of the endometrial basalis)”、“经血逆流成体干细胞异位分化理论(differentiation of adult stem cells)”以及“苗勒管残留组织化生理论(metaplasia of displaced embryonic pluripotent Müllerian)”是目前主流和重要的发病机制假说,但均只能解释部分临床类型或表型,这也高度提示AM存在不同的亚型,其发病机制也存在异质性和异源性。

随着对AM发病机制探讨的深入,以及影像学检查,尤其是MRI检查对不同程度及不同范围病变的识别能力的提高、进而细化分型的研究进展,推测内生型和外生型AM分别起源于子宫胚胎发育的不同胚层,进而内生型通过“子宫内膜基底内陷”、外生型通过“苗勒管残留组织化生”和“经血逆流成体干细胞异位分化”的机制[2]形成病灶雏形,又在组织损伤修复过程中,伴随包括性激素、炎症、细胞增殖、纤维化、神经血管生成等多种病理生理因素的混杂作用逐渐进展。以往认为,AM和子宫内膜异位症是两种独立的疾病,但实际上两者在临床表现及发病机制上有很多相似之处,很大程度上可能是由“在位内膜决定”的同源性疾病。

不同类型的AM可能需要不同的药物配伍和(或)不同的手术策略,药物治疗能否逆转或控制病变的级联反应,将最终决定药物的有效性。本文就最新的针对AM发病机制的研究进展与药物作用机制及其效果的研究成果进行横向的关联和梳理,旨在更系统和全面地认识这种疾病并勾画管理这种疾病的策略图。


一、古子宫理论与AM影像学分型的联系

古子宫是指子宫在个体发育和物种进化中保守的1个结构功能单位,起源于苗勒管,包括子宫内膜和内膜下肌层,而子宫的外肌层来源于非苗勒管,两种起源的平滑肌层共同构成子宫[3]。MRI及高分辨率超声能观察到子宫肌层由两部分影像学特点不同的组织构成,紧贴子宫内膜的肌层呈显著低信号,而外肌层为中高信号,契合了古子宫理论。

根据MRI成像中AM的定位和不同形态,可以对AM进行MRI 细化分型:

(1)内生型;

(2)子宫腺肌瘤;

(3)外生型[4]。

内生型包括局灶型或多灶型、浅表不对称型、浅表对称型、弥漫性不对称型、弥漫对称型;子宫腺肌瘤包括实性、囊性、黏膜下、浆膜下;外生型,与深部子宫内膜异位症密切相关,细分为后壁型、前壁型[4]。

由此推测,子宫内、外肌层是功能上不同的实体,AM可以独立浸润。不同的表型发病机制应有不同,进而在治疗上应思考不同的策略。


二、发病机制学说与影像学分型及药物选择的联系

1. 子宫内膜基底内陷理论:子宫内膜基底内陷理论认为,AM是由子宫内膜的基底层通过组织损伤修复机制内陷进入子宫肌层形成的。在此过程中,性激素的局部作用可能起着核心作用。AM患者在位和异位内膜局部的高雌激素状态和(或)孕激素抵抗可能是疾病发生的起始。雌激素代谢相关的酶、雌孕激素受体的基因多态性均参与AM的发生和发展。如芳香酶细胞色素P450、环氧合酶2(COX⁃2)合成活跃,致局部芳香化程度增加,雌激素合成增加。另外,儿茶酚氧位甲基转移酶合成降低,同时2型17β⁃羟类固醇脱氢酶的表达降低,致雌激素转化代谢和降解减少[5]。


局部高雌激素可促进由缩宫素介导的子宫机械性活动增加,此过程与古子宫理论中内膜下肌层异常、过度过强蠕动对应,进而造成子宫内膜⁃肌层交界区的微损伤、触发炎症反应并启动组织修复,其生化过程涉及白细胞介素1诱导COX⁃2活化,诱导前列腺素E2的产生。子宫内膜⁃肌层交界区的连续性遭到破坏,基质细胞持续高表达bcl⁃2蛋白,保持着较强的抗凋亡特点,子宫内膜基底层则有可能内陷进入肌层,损伤修复在更深的肌层建立,并进入恶性循环。


结合上述机制,复方口服避孕药、孕激素制剂[包括左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG⁃IUS)]、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂以及芳香酶抑制剂等都可以直接或间接改善子宫局部的高雌激素或孕激素抵抗状态,达到防病、治病的效果。


2. 经血逆流成体干细胞异位分化理论:子宫内膜干细胞可在组织损伤后被激活,并能在异位后的微环境诱导下出现肌化生[6]。电镜下可观察到子宫内膜⁃肌层交界区中的1种干细胞样群体,称为苍白细胞[7]。这些干细胞与周围上皮细胞的黏附显著减少(桥粒连接丢失),并出现更多的伪足结构,伴随在位内膜细胞外基质降解向子宫肌层迁移。另1种情况,类似于子宫内膜异位症的“经血逆流”,具有活性的干细胞经输卵管逆流至盆腔,由子宫浆膜面种植迁入子宫外肌层形成病灶,可解释部分外生型AM[2]。另外,有学者提出,AM内有多潜能干细胞群体,可能来自于血管周围全能造血干细胞[8]。


结合上述机制,减少经血逆流和医源性子宫损伤是减少干细胞活化和异位种植的根本,而传统的药物治疗手段均可以通过人为闭经或减少月经血量,加之避免不必要的妊娠和人工流产而达到上述目的。


3. 苗勒管残留组织化生理论:临床上能观察到子宫颈腺肌病病灶、MRKH综合征(无功能性子宫内膜)合并AM、宫外腺肌瘤的病例,甚至有恶变的可能[9⁃12],无法用子宫内膜基底内陷理论及损伤修复机制解释,从而使苗勒管残留组织化生理论成为另1种重要假说。


苗勒管是原始胚胎结构,具有分化成子宫内膜腺体和间质的潜能。此理论将部分AM解释为1种肿瘤性的病灶,其起源和发生机制与前两种理论完全不同,理论上传统药物的作用效果有限,手术切除是可行的办法。