妊娠合并系统性红斑狼疮与子痫前期的临床特点及处理

土耳其的一项研究显示，妊娠合并SLE患者的子痫前期发生率为9.2%[3]。美国的统计数据显示子痫前期的总发病率为5%~8%，但妊娠合并SLE者子痫前期发病率将增加3~5倍，占子痫前期总发病率的6%~30%[4]。妊娠合并SLE患者中约1/4并发子痫前期，相比既往有高血压病史的孕妇更容易并发子痫前期[5-6]。孕期SLE病情复发的发生率为50%，症状大多较轻微，表现为皮肤黏膜和关节受累，并不会影响妊娠与胎儿结局。但在孕期SLE病情复发者中，有20%会发生较严重的SLE病情复发，累及多系统，出现肾脏损伤、血液系统疾病、浆膜炎和/或严重关节炎，这些并发症会增加胎儿丢失率，以及早产和子痫前期的发生风险[7-8]。

以下情况可能增加孕期SLE病情复发的发生风险，包括：（1）孕前3~6个月内有SLE 活动。如果孕前6个月内有SLE病情活动，则孕期SLE复发的发生率会增加7倍[9]。（2）孕期停止必要的免疫抑制治疗。小剂量糖皮质激素、羟氯喹或必要的免疫抑制治疗有利于维持SLE病情稳定。在孕期或孕前停止服用羟氯喹将会增加孕期SLE复发的风险[10]。（3）孕前有频发和严重的SLE复发病史。既往多次发生严重的SLE复发患者，其孕期SLE复发的风险增加2倍[11]。以上情况也相应增加SLE患者子痫前期的发病风险。

SLE患者发生子痫前期的高危因素还有初次妊娠[12]、既往子痫前期史、SLE在孕期复发史、抗双链DNA阳性、抗中性粒抗体阳性、低补体水平和肥胖等[13]。

国内有研究发现，子痫前期患者的自身抗体滴度增加，有些患者存在抗磷脂抗体综合征，抗心磷脂抗体滴度升高，以及抗中性粒细胞抗体、血管紧张素Ⅱ-Ⅰ型受体激动剂的自身抗体、氧化低密度脂蛋白抗体阳性的现象[14]。提示免疫系统的激活可能是妊娠合并SLE会增加子痫前期风险的原因。

Aoki等[15]研究发现，孕前诊断SLE的患者在孕期可发生SLE复发、子痫前期单发或二者并存等3种情况，其中以二者并发更为多见。该研究共纳入71例妊娠合并SLE患者，有7例由于重度子痫前期和/或SLE复发而终止妊娠，其中4例为SLE复发与子痫前期并发。依据美国风湿病学会的诊断标准，严重的SLE复发定义为：新发或加重的中枢神经系统疾病；血管炎；肌炎；溶血性贫血；血小板计数＜60×106/L；治疗中增加了环磷酰胺、硫唑嘌呤或甲氨喋呤；因SLE相关症状住院治疗，或每日泼尼松龙增加到＞0.5 mg/kg[16]。重度子痫前期的诊断标准为孕20周后，收缩压高于160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和/或舒张压高于110 mmHg，和尿蛋白≥300 mg/d[17]。尽管子痫前期常表现为血清尿酸增加及尿钙降低，而SLE引起的狼疮肾炎会有补体下降、抗双链DNA滴度升高及关节炎、发热、皮疹等狼疮复发的症状，但两者均可表现为血小板计数减少、溶血、肝酶升高。因此根据以上症状和体征无法鉴别两者。通过对17例孕期新发SLE患者的临床观察发现，子痫前期与SLE复发并存有11例，而与诊断SLE相关的临床表现包括蝶形红斑（7例）、盘状红斑（2例）、光敏感（0）、口腔溃疡（3例）、关节炎（4例）、浆膜炎（4例）、肾损害（11例）、神经系统损害（3例）、白细胞计数减少（7例）、贫血（6例）、血小板计数减少（6例）、抗双链DNA阳性（14例）、抗核抗体阳性（17例）[18]。

由此可见，妊娠合并SLE的症状表现多种多样，往往不典型。而孕期及产后新发SLE患者与SLE复发患者都表现为狼疮活动。这部分新发SLE患者与子痫前期的鉴别更应引起临床的重视。根据文献报道，北京协和医院1990年至2012年收治的97例次妊娠合并SLE患者中，有19例（19%）为孕期新发的SLE，其中18例为孕20周后确诊SLE，包括6例合并子痫前期[19]，且子痫前期常常是SLE新发病例的首要临床表现。提示临床诊断子痫前期时，若既往无SLE病史的患者有以下情况中任意一项或几项：蝶形红斑、手指紫癜、急性心力衰竭、发热、浆膜炎、血细胞计数减少、反复抽搐、自身抗体阳性、低补体血症、高尿酸血症、多器官受累、产后持续的和不典型的子痫前期症状，应注意进一步进行免疫相关实验室检查，以免漏诊SLE等自身免疫性疾病[20]。

研究表明，最终发生子痫前期的妊娠合并SLE患者的胎盘生长因子（placental growth factor, PlGF）水平较低，可溶性fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1） 和 可溶性内皮因子（soluble endoglin, sEng）水平较高，并且sFlt-1/PlGF比值高于正常孕妇，这些血清学指标在孕12周时预测子痫前期最有意义[21]。同时有学者提出，孕期出现高血压和蛋白尿时可以用血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、PlGF、sFlt-1、sEng等对抗磷脂抗体综合征、子痫前期及SLE复发进行鉴别诊断[22]。Andrade等[23]研究发现，妊娠合并SLE患者在出现子痫前期的临床症状前，血清干扰素-α水平明显升高，对预测子痫前期有很大的帮助。

Aoki等[24]研究发现，将妊娠合并SLE的患者在拟诊为子痫前期的初期就当作SLE复发进行积极的治疗，可能会获得更好的母婴结局。反之，如果SLE复发的孕妇没有得到相应的免疫治疗，则产后病情将加重。提示当SLE复发或新发与子痫前期难以鉴别时，应该按照SLE活动进行治疗。

1.预防及治疗：有文献报道，每日小剂量阿司匹林可以降低子痫前期、早产及胎儿丢失的风险；阿司匹林81 mg/d可用于妊娠合并SLE患者，以预防子痫前期[6]。环磷酰胺和霉酚酸酯或霉酚酸，有致使胎儿丢失和胎儿致畸的风险；硫唑嘌呤在器官移植和炎症性肠病的孕妇中使用是相对安全的，致畸风险小[25]。羟氯喹通常被认为在孕期是安全可靠的。静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）尤其对表现为血液学异常和肾脏疾病的SLE孕妇相对安全有效，可在妊娠合并SLE复发时使用。通过对12例妊娠合并SLE患者的研究显示，IVIG可以减少孕期SLE活动[26]。提示IVIG的药物暴露不会增加胎儿发育异常的发生风险[26-27]。

非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）也广泛应用于免疫性疾病的治疗。但在胚胎着床期应尽量避免使用NSAIDs类药物，因为NSAIDs类药物会抑制胚胎着床时所需的环氧合酶，增加流产的发生风险[28]。在孕早期的后半期和孕中期，偶尔使用NSAIDs被认为是安全的，但可能会影响胎儿肾排泄，从而导致羊水减少[29]。在孕晚期使用NSAIDs，可延长分娩所需时间并且使动脉导管提前关闭，也应避免服用[30]。如果妊娠合并SLE在较早的孕周出现症状，给予大剂量的激素治疗，既可改善病情也可延长孕周[31]。当妊娠近足月且SLE复发或新发与子痫前期难以鉴别时，终止妊娠是最佳选择[15]。如果产后48 h症状持续存在，那么应该积极进行免疫治疗。

2.预后：Madazli等[3]研究发现，65例妊娠合并SLE患者中，SLE复发占7.7%，并发子痫前期占9.2%，而子宫动脉多普勒异常通常提示预后较差。有文献报道，71例妊娠合并SLE孕妇中有7例发生了并发子痫前期或SLE复发，仅有1例胎死宫内[15]。Leaños-Miranda等[21]对117例次妊娠合并SLE患者分析发现，有42例（35.9%）并发子痫前期，其中12例（28.6%）发生胎死宫内或新生儿死亡、1例（2.4%）发生母体脑出血而死亡。暂未检索到大样本的预后相关统计分析数据。

综上，SLE复发可能诱发于妊娠相关的激素水平、免疫调节和生理病理变化。而SLE复发后引起的炎症反应激活也会导致子痫前期等严重的妊娠合并症。子痫前期与SLE复发的临床鉴别很困难，无论SLE在孕期是否稳定，妊娠合并SLE患者最好能在有风湿免疫病专家及高危产科专家在内的医疗团队进行联合管理。子痫前期在产后症状仍不能好转时，应考虑孕期新发SLE活动，并给予及时的免疫治疗。尽管妊娠合并SLE患者并发子痫前期为高危妊娠，需要较密切监护，但大多数患者可以顺利度过孕期，并安全分娩。