国际妇产科联盟（FIGO）癌症报告2018译文--子宫肉瘤

子宫肉瘤约占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%，占所有子宫癌瘤的3%-7%。其罕见性和组织病理的多样性，导致对结局不良的危险因素与最佳治疗缺乏共识。

子宫肉瘤在组织学上初始分为癌肉瘤（恶性中胚层混合性肿瘤）占病例的50%，子宫平滑肌肉瘤（30%），子宫内膜间质肉瘤（15%）以及未分化肉瘤（5%）。随后，癌肉瘤主要是根据其扩散方式已被再次划为子宫内膜癌的去分化型与化生型形式。然而，由于其生物学行为要比一般的子宫内膜癌类型更具侵袭性，所以在绝多大数的子宫肉瘤的回顾性分析中也包括了癌肉瘤，同时在WHO 2014年的分类中分开列入“上皮和间叶组织混合性肿瘤”。

肿瘤分期是唯一最重要的预后因素。过去，子宫肉瘤的分期一直沿用1988年提出的子宫内膜癌分期系统。这系统已被证实是不满意的，在2009年，已经为子宫肉瘤制定了新的FIGO分期系统（表1）。新的分期系统分为两部分，一部分是子宫平滑肌肉瘤与子宫内膜间质肉瘤（ESS）的分期，一部分是腺肉瘤的分期。癌肉瘤如今使用子宫内膜癌的分期系统。

长期使用他莫昔分，一种子宫雌激素受体拮抗剂，与患子宫肉瘤发生风险增加3倍有关。因其他癌症的治疗后远期发生放射诱导的肉瘤病例，已有报道。

术前无论是超声还是PET扫描的影像学检查都无法鉴别是良性还是恶性平滑肌肿块。已经建议使用弥散加权磁共振成像技术（DWI）明确肿瘤的位置与特征，但有效性仍未证实。

癌肉瘤和腺肉瘤患者年龄，往往要比其他肉瘤患者的年龄大得多。

排除癌肉瘤之后，子宫平滑肌肉瘤已成为子宫肉瘤最常见的亚型，尽管只占子宫恶性肿瘤的1%-2%。大约每800例子宫平滑肌肿瘤中就有一例平滑肌肉瘤。发生于年龄超过40岁的女性，通常表现为异常阴道出血（56%），可触及的盆腔包块（54%）和/或盆腔疼痛（22%）。体征和症状与那些最常见的子宫平滑肌瘤非常类似，在术前鉴别这两种肿瘤可能困难。绝经后未用激素替代疗法的女性出现肿瘤增长应怀疑恶性肿瘤的可能，尽管表现为快速增长肿瘤的子宫平滑肌肉瘤也是罕见的。

子宫平滑肌肉瘤是单发肿物，或合并子宫平滑肌瘤是最大的肿块。往往是体积较大的肿瘤，平均直径为10cm（只有25%病例测量不足5cm）。肿瘤切面通常是软的、膨胀凸出的、鱼肉状的、合并坏死、出血，同时缺乏典型的平滑肌瘤漩涡状外观。子宫平滑肌肉瘤的组织病理学诊断通常直接明了，因为大多数临床恶性子宫平滑肌肿瘤表现为大量细胞呈星状聚集、重度核异形性和核分裂率高一般超过每10个高倍镜视野超过15有丝分裂计数（MF/10HPF）（图1）。而且，常常表现出一个或更多的支持的临床病理特征，譬如围绝经期或绝经后年龄、宫外扩散、体积大（超过10cm）、边界浸润，坏死以及不典型的核分裂相。然而，上皮样与粘液型平滑肌肉瘤是两种罕见类型，可能难以在镜下鉴别，因其病理特征与常见的梭形细胞平滑肌肉瘤不同。在这两种肿瘤类型中，核异形性常较轻微，核分裂率常少于3MF/HPF。上皮样平滑肌肉瘤中可能缺乏坏死，粘液样平滑肌肉瘤中经常是细胞减少。缺少重度的细胞学异形性与高度的有丝分裂活性活跃，这两种肿瘤诊断为肉瘤是根据边界的浸润性生长。

诊断平滑肌肉瘤的所需要的最低限度病理学标准存在更多的问题，在这种情况下，鉴别诊断不仅包括表现为不同组织学特征与少见生长模式的良性平滑肌肿瘤（如方框1与2），也包括不典型平滑肌肿瘤（所谓恶性潜能未明的平滑肌肿瘤【STUMPS】）（方框 3）。应用WHO 的诊断标准可以区分少见组织学类型的平滑肌瘤，这些不常见的平滑肌瘤以往常常误诊为“高分化”或“低级别”平滑肌肉瘤。来自挪威的以人群为基础的关于子宫肉瘤的研究，其中356例初始归为平滑肌肉瘤的肿瘤，根据WHO的诊断标准，进行重新阅片和分型，只有259例（73%）确诊为平滑肌肉瘤，97例（27%）排除肉瘤，重新划为平滑肌瘤或变异型平滑肌瘤。

平滑肌肉瘤通常表达平滑肌的标记物，例如肌间线蛋白、h-钙调蛋白结合蛋白、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDCA8）。然而，上皮样和粘液样子宫平滑肌肉瘤对这些标记物却呈现出程度更轻的免疫反应。另外，平滑肌肉瘤通常对CD10（认为主要是内膜间质分化程度的标记物）和包括角蛋白与EMA的上皮性标记物（后者更常在上皮样变异中呈阳性）显现免疫组化反应。在30%-40%的传统平滑肌肉瘤病例中，有雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体表达。而已经报道比例不等子宫平滑肌肉瘤对c-KIT呈现免疫反应，但却没有确认c-KIT突变。

与良性平滑肌肿瘤相比较，子宫平滑肌肉瘤中Ki67水平更高。在子宫平滑肌肉瘤中p16的过度表达已有描述，有可能证明这是鉴别良性与恶性子宫平滑肌肿瘤的有用的辅助性的免疫学标记物。

绝大多数的子宫平滑肌肉瘤是散发的。据认为，延胡索酸水化酶胚系突变患者，罹患子宫平滑肌肉瘤与平滑肌瘤的风险较高。子宫平滑肌肉瘤潜在的致癌机制尚未清楚。总体来说，子宫平滑肌肉瘤是基因不稳定的肿瘤，其表现为复杂的染色体结构异常与高度的基因调节紊乱，这些可能反应了多种基因缺陷积累的终极状态。

根据WHO标准诊断的子宫平滑肌肉瘤与不良预后相关，即使在诊断时肿瘤局限于子宫。复发率介于53%-71%。首次复发40%的患者出现在肺部，只有13%的出现在盆腔。在一项研究中，总的5年生存率介于15%-25%，中位生存时间只有10个月。在挪威的研究系列中，148名子宫平滑肌肉瘤局限在子宫的患者，I期的5年生存率为51%，II期为25%（依据1988年FIGO的分期分类）。所有肿瘤播散出盆腔外的患者均在5年内死亡。

在各种各样的研究中，有关生存率与患者年龄、临床期别、肿瘤大小、边界类型（压迫或浸润）、是否存在坏死、有丝分裂比例、核多形性程度以及脉管浸润等的相关性，均无一致性的结果。然而，一项研究发现肿瘤的大小是主要的预后决定因素：8名肿瘤直径小于5cm的患者中有5名存活，而所有肿瘤直径大于5cm的患者均死亡。在一项涉及208名子宫平滑肌肉瘤患者的系列中，唯一可以预测预后的其他因素是肿瘤分级和分期。来自挪威的报告，包括245名子宫平滑肌肉瘤局限于子宫者，肿瘤大小与分裂指数是有意义的预后因素，据此，根据预后的明显差异而将患者分为三个风险组别。

辅助指标包括p53、Ki67和Bal-2均已经用于尝试预测子宫平滑肌肉瘤的结局。但并不清楚其预测作用是否不受分期的影响。然而，最近的研究显示，综合运用肿瘤大小、有丝分裂指数、Ki67和Bcl-2蛋白的表达，子宫平滑肌肉瘤可以区分为2组，其生存率各异：肿瘤直径大于或等于10cm、核分裂相大于或等于20MF/10HPF、Ki67核免疫反应率大于或等于10%与Bcl-2阴性的患者，要比核分裂相小于或等于20MF/10HPF、Ki67核免疫组化反应率小于或等于10%及Bcl-2阳性的更小子宫平滑肌肉瘤患者，预后更差。

子宫平滑肌肉瘤的治疗包括经腹的全子宫切除术，以及如果存在子宫外肿瘤，行减瘤术。卵巢切除和盆腔淋巴结切除术仍然有争议，因为只有一小部分的病例出现这些器官的转移，而且经常合并腹腔内病变。绝经前期的早期子宫平滑肌肉瘤患者，可以考虑保留卵巢。在两个接受淋巴结切除术的子宫平滑肌肉瘤患者系列中，已经确认的淋巴结转移分别是6.6%与11%。在第一个系列研究中，淋巴结阳性患者5年疾病特异的生存率为26%，而淋巴结阴性的患者为62.4%（P<0.001）。在完全切除了局限于器官病变（organ-confined）（I期或II期），辅助性的全身治疗或放疗对生存率的影响仍然是不确定的。，多西紫杉醇/吉西他滨、多柔比星以及异环磷酰胺对晚期或复发病变是合理的选择，反应率介于17%到36%。部分肿瘤对激素治疗可能有反应。已经探索将靶向疗法，如曲贝替定和Olaratumab，应用于晚期或转移子宫平滑肌肉瘤的治疗，并取得某些可喜的疾病的控制。

子宫平滑肌肿瘤表现出某些令人不安的的组织学特征（也就是，坏死、核异形性或有丝分裂），却又未符合所有平滑肌肉瘤的诊断标准，则划分为不典型平滑肌肿瘤（STUMP）（方框2）。然而，这种诊断的采用应节制，而且，可能的情况下，都应尽力将平滑肌肿瘤划分为具体的类别。大多数归为不典型平滑肌肿瘤（STUMP）的肿瘤都有较好的预后，在这些病例中，仅仅是建议对患者进行随访。

子宫内膜间质肿瘤占所有子宫肿瘤不到1%，尽管如此，却是第二常见的子宫间叶肿瘤的类型。表现为明显的或孤立的肌壁间肿瘤，而且，根据肿瘤边界可以分为良性和恶性：界限清晰的肿瘤是良性的间质结节，而那些表现为子宫肌层浸润和子宫肌层的淋巴血管侵蚀者是肉瘤。根据WHO最新分类，按照肿瘤组织中增生的子宫内膜间质的相似性，，子宫内膜间质肉瘤划分为以下3种主要类型：（1）低级别子宫内膜间质肉瘤；（2）高级别子宫内膜间质肉瘤；（3）未分化子宫内膜肉瘤。

低级别子宫内膜间质肉瘤通常发生在年龄40-55岁女性，超过50%的患者是在绝经前。已有报道，部分病例是在多囊卵巢患者妇女，以及在使用雌激素或他莫昔芬治疗之后。患者常表现为异常的子宫出血、盆腔痛与痛经，但多达25%的患者无症状。出现症状时，发现高达1/3的患者有子宫以外的盆腔扩散，最常累及卵巢。

在显微镜下，子宫内膜间质肉瘤是由分化好的子宫内膜间质细胞所组成，仅表现为轻度核异型，具有特征性的是子宫肌层的淋巴血管间隙受到浸润（图2，略）。肿瘤细胞坏死罕见。

肿瘤细胞对CD10显现出强烈的免疫反应，通常对平滑肌肌动蛋白呈现阳性反应，对肌间线蛋白较少呈阳性反应（30%），但对H-钙调蛋白结合蛋白和HDAC-8呈阴性反应。雌激素受体（仅是alpha型）、孕激素受体、雄激素受体和WT-1通常呈阳性。高达40%的低级别子宫内膜间质肉瘤中已经显示细胞核beta-联调蛋白的表达。低级别子宫内膜间质肉瘤最常见的细胞遗传学异常是，重复出现的累及7号染色体和17t（7；17）（p15；q21）的移位，这就导致JAZF1与SUZ12的融合（以往命名为JJAZ1）。这种融合可以通过荧光原位杂交和逆转录酶多聚酶链反应检测出来。

低级别子宫内膜间质肉瘤是预后较好的侵袭性不高的肿瘤（indolent tumor）。肿瘤的生物学行为特征是即使I期病变的患者也会出现远期复发，因此，需要长期的随访。大约有1/3的患者出现复发，最常见的是在盆腔与腹腔，少见于肺部和阴道。肿瘤的分期是影响预后的最重要因素。手术分期高于I期是预后不良的单一预测因素。I与II期肿瘤患者的5年生存率为90%，而III与IV期为50%。

低级别子宫内膜间质肉瘤的治疗主要是手术，方式为全宫切除与双侧输卵管卵巢切除术。肿瘤通常对激素敏感，已经显示保留卵巢的患者复发风险更高（高达100%）。淋巴结切除术在这些肿瘤的治疗中似乎没有作用。患者也可以接受辅助放疗或者使用孕激素制剂或芳香酶抑制剂类药物的激素治疗。治疗后不提倡使用激素替代治疗。

这些罕见肿瘤所具有的特征，处于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间。患者年龄介于28-67岁（平均年龄50岁），通常表现为异常阴道出血、子宫增大或盆腔肿块。

肿瘤可能表现为宫腔内息肉状或者肌壁间肿块。肿瘤在诊断时大小通常达到9cm（中位数为7.5cm），常表现为子宫以外扩散。切面呈鱼肉状，合并广泛的坏死和出血区域。显微镜下，肿瘤主要由高级别的圆形细胞所组成，有时合并低级别的梭型细胞成分，最常见的是肌纤维细胞。有丝分裂活跃，通常大于10MF/10HPF。通常出现坏死。可见传统意义上的低级别子宫内膜间质肉瘤，但罕见。高级别子宫内膜间质肉瘤对CD10、雌激素受体和孕激素受体呈阴性反应，但对细胞周期蛋白D1呈现弥漫性的强阳性反应（>70%细胞核）。也通常对c-Kit呈阳性，而对DOG1呈阴性。高级别子宫内膜间质肉瘤通常存在YWHSE-FAM22的基因融合，是导致的t（10；17）（q22；p13）的结果。

这些肿瘤的预后，似乎介于低级别子宫内膜间质肉瘤与未分化子宫肉瘤之间。与低级别子宫内膜间质肉瘤相比较，高级别子宫内膜间质肉瘤患者的复发时间较早，也更为常见（通常不足1年），而且，更有可能死于该病。晚期或复发肿瘤应该采用放疗与化疗联合积极治疗，因为这种肿瘤对传统的用于低级别子宫内膜间质肉瘤的治疗并无反应。

这种肿瘤罕见。患者往往为绝经后（平均年龄为60岁），有绝经后出血，或出现继发于子宫外扩散的症状和体征。接近60%的患者表现为期别高的病变（III/IV期）。未分化子宫内膜肉瘤的诊断适用于表现为子宫肌层的浸润、重度核异形性、有丝分裂活性高和/或肿瘤细胞坏死以及缺乏平滑肌细胞或子宫内膜间质的分化。此类肿瘤的组织学外观更像癌肉瘤的间充质成分，而不像典型子宫内膜间质肉瘤。对CD10呈不同程度的阳性反应，对雌激素受体和孕激素受体往往呈弱阳性或阴性反应。未分化子宫内膜肉瘤是极具侵袭性的肿瘤，而且预后极差。（生存时间不足2年）。患者需要子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术附件的手术治疗以及辅助放疗和/或化疗。

苗勒氏腺肉瘤是低度恶性潜能的混合性肿瘤，表现为良性腺上皮与低级别的肉瘤组织的紧密混杂，而肉瘤成分通常是子宫内膜间质类型。占所有子宫肉瘤的5%-10%之间。肿瘤主要发生在绝经后女性（平均年龄58岁）的子宫，但也可发生在青少年和较为年轻的成年女性（30%）。大部分的腺肉瘤起源于子宫内膜，包括子宫下段，但发生在颈管内罕见（5-10%病例）和子宫外的部位。

腺肉瘤是息肉样肿瘤，最大直径接近5-6cm（范围1-20cm），通常占据整个宫腔，并致宫腔扩大。伴有肉瘤成分过度生长的腺肉瘤，体积往往更大，其切面呈鱼肉样合并出血、坏死。与传统腺肉瘤相比较，浸润子宫肌层更为常见。

显微镜下，间质成分通常聚集在腺体周围形成袖口状（图3，略）。分化好的肿瘤，可以表现为间质成分中仅有轻度的核异形性以及极少量或根本没有核分裂。然而，细胞增多的腺体周围袖口状结构有助于将腺肉瘤从更加罕见的与之相对应的良性肿瘤--腺纤维瘤中鉴别出来。异源性间充质成分通常为横纹肌肉瘤，可见于10%-15%的病例中。大约25%-30%的患者在5年时出现阴道或者盆腔复发，而且差不多特有地与肌层浸润和肉瘤成分过度生长有关。大约15%的病例发现肌层浸润，但深肌层浸润仅有5%。已经报告，在8%-54%的子宫腺肉瘤中可以发现肉瘤组织的过度生长，这被定义为存在单纯肉瘤，最少占肿瘤体积的25%，通常是高级别并且缺少腺上皮成分。

合并肉瘤成分过度生长的腺肉瘤，细胞增殖标记物（Ki-67和P53）的免疫反应强于典型的腺肉瘤，而细胞分化标记物（CD10和PR）在典型的腺肉瘤中的表达强于合并肉瘤成分过度生长的腺肉瘤。

除了合并肌层浸润或者存在肉瘤成分过度增长之外，腺肉瘤的预后要远远好于癌肉瘤，但仍然有25%的腺肉瘤患者最终死于该病。复发的肿瘤通常由特有的间充质成分组成。发生于5%病例的远处转移，差不多总是由单纯肉瘤组织（70%）所组成。治疗方式的选择是经腹全宫切除和双侧输卵管卵巢切除术。

癌肉瘤，也称之为“恶性苗勒氏混合肿瘤”，是一种双相肿瘤，由界限清晰而且分开的、但又混合在一起的、恶性外观的上皮和间叶组织成分所组成（图4，略）。癌肉瘤患者平均年龄在70岁，但年龄范围跨度从40到90岁。该疾病也像其他子宫内膜癌一样表现为阴道出血。另外一个癌肉瘤的特征性表现是以息肉样肿块的形式脱出到宫颈口外。

在大约2/3的病例中，上皮成分是浆液性癌，或者是未特别注明的高级别癌，接近1/3是子宫内膜样癌。在最近的一项研究，10%的癌成分为FIGO分级1级、10%为2级而80%为3级。癌肉瘤的同源成分通常为未明显分化的梭型肉瘤细胞，多数像纤维肉瘤或多形性肉瘤。几乎均为高级别肉瘤。最常见的异源性成分为恶性软骨成分或骨骼肌组织，构成类似多形性横纹肌肉瘤或者胚胎性横纹肌肉瘤的组织。

癌肉瘤是极具侵袭性的肿瘤，其侵袭性远远高于常见的子宫内膜癌。癌肉瘤患者的五年生存率大约为30%，而那些I期病变（局限于子宫）患者接近50%。这与其他高级别子宫内膜癌I期病变五年生存率接近80%或者更高，形成对比。其侵袭性的生物学行为，导致即使是早期疾病，也常规给予由异环磷酰胺、泰素和铂类药物所组成的辅助性全身治疗。也常常使用辅助性的放射治疗。

对于癌肉瘤，普遍的共识是手术分期是最重要的预后指标，不论患者如何分期。一项研究发现，FIGO I期的肿瘤患者，存在异源性成分是预后不良的因素。其他提及的因素包括癌成分和肉瘤成分的组织学分级、肉瘤分化占肿瘤的百分比、子宫肌层浸润深度以及是否存在淋巴血管浸润。

由于肿瘤的扩散方式与高级别子宫内膜癌相似，因此，对于早期病变的首次手术包括全子宫切除、双侧输卵管卵巢切除和盆腔淋巴结切除术。有些人也建议行大网膜切除术。由于可能与总的生存获益相关，因此，全面的肿瘤细胞减灭术应该是手术的目标。

联合化疗与全身放疗相比较，似乎复发更少。但癌肉瘤的患者往往是合并其他内科疾病的老年人。理想的药物仍需要确定。妇科肿瘤学组（GOG）261研究结果正在等待中，该研究的目的是比较异环磷酰胺/泰素与卡铂/泰素在晚期或复发癌肉瘤患者的疗效。放疗仅能控制盆腔病变。

随访需根据复发风险来决定。由于肺转移常见，因此，必须努力去排除这些转移病灶，谨记早期病变往往是无症状的，但却可以切除。低级别的肉瘤患者在前3-5年应每4-6个月随访有无局部复发，然后每年一次。高级别肿瘤在前2-3年应每3-4个月随访一次，在接下来的2-3年每年2次，然后每年一次。